Μελέτη της πρωτεασωμικής λειτουργίας σε ασθενείς πολλαπλού μυελώματος μετά τη χορήγηση θεραπευτικών πρωτεασωμικών αναστολέων

Διπλωματική Εργασία uoadl:2820750 56 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Εφαρμογές της Βιολογίας στην Ιατρική
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-11-29
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Μηνάγια Μαρία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ιωάννης Π. Τρουγκάκος
Αναπληρωτής Kαθηγητής, Τομέας Βιολογίας Κυττάρου και Βιοφυσικής,
Τμήμα Βιολογίας, ΕΚΠΑ.
Πρωτότυπος Τίτλος:
Μελέτη της πρωτεασωμικής λειτουργίας σε ασθενείς πολλαπλού μυελώματος μετά τη χορήγηση θεραπευτικών πρωτεασωμικών αναστολέων
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Μελέτη της πρωτεασωμικής λειτουργίας σε ασθενείς πολλαπλού μυελώματος μετά τη χορήγηση θεραπευτικών πρωτεασωμικών αναστολέων
Περίληψη:
Περίληψη
Το Πολλαπλούν Μυέλωμα (ΠΜ) αποτελεί μια αιματολογική κακοήθεια που προκύπτει από τον μετασχηματισμό των Β-λεμφοκυττάρων σε κλώνο παθολογικών πλασματοκυττάρων, τα οποία συσσωρεύονται στο μυελό των οστών και εκκρίνουν μεγάλες ποσότητες μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης (IgG). Μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση είναι αυτή της στόχευσης του πρωτεασώματος με τη χρήση διαφόρων ειδικών αναστολέων. Οι αναστολείς πρωτεασώματος είναι μικρά μόρια τα οποία προσδένονται στις καταλυτικές υπομονάδες του πρωτεασώματος και έτσι παρεμποδίζουν τη φυσιολογική του λειτουργία. Η δυσλειτουργία του πρωτεασώματος οδηγεί στη συσσώρευση μη διπλωμένων πρωτεϊνών και έχει ως αποτέλεσμα τον αποπτωτικό θάνατο των μυελωματικών κυττάρων.
Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι ο έλεγχος της πρωτεασωμικής ενεργότητας χυμοθρυψίνης και της γονιδιακής έκφρασης (επιπέδων mRNA και πρωτεϊνική) των κεντρικών ρυθμιστών του δικτύου πρωτεόστασης σε ασθενείς με ΠΜ που έλαβαν ως θεραπεία τον πρωτεασωμικό αναστολέα carfilzomib (CFZ). Για το λόγο αυτό, πραγματοποιήθηκε λήψη αίματος από τους ασθενείς σε διάφορα σημεία του κύκλου θεραπείας τους με παράλληλη απομόνωση ερυθροκυττάρων (ΕΚ, κύτταρα με μακράς διάρκειας πρωτέωμα) και μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος (ΜΚΠΑ, κύτταρα με δυνατότητα γενωμικής απόκρισης), με τελικό σκοπό την απομόνωση πρωτεασωμάτος, πρωτεϊνών και RNA.
Τα αποτελέσματα που προέκυψαν έδειξαν ότι η πρωτεασωμική ενεργότητα τόσο στα ΜΚΠΑ όσο και στα ΕΚ μειώθηκε σε όλους τους ασθενείς αμέσως μετά τη θεραπεία και οδήγησε σε μεταβολές στη γονιδιακή έκφραση, οι οποίες πυροδοτούν την έκφραση των συστατικών του συστήματος ουβικιτίνης-πρωτεασώματος προκειμένου να εξισορροπηθεί η ανασταλτική δραση του πρωτεασωμικού αναστολέα. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι η πρωτεασωμική δυσλειτουργία οδήγησε (στους περισσότερους ασθενείς) στην επαγωγή της έκφρασης των μοριακών συνοδών, των αντιοξειδωτικών ενζύμων, όπως επίσης και της αυτοφαγίας με στόχο την επιβίωση του κυττάρου. Η ενεργοποίηση των επιπρόσθετων μονάδων του δικτύου πρωτεόστασης, όπως το μονοπάτι αυτοφαγίας-λυσοσώματος μετά από την αναστολή του συστήματος ουβικιτίνης-πρωτεασώματος, υποστηρίζεται και από τα ευρήματα μας σχετικά με τα μειωμένα επίπεδα των ουβικιτινιλιωμένων και οξειδωμένων πρωτεϊνών σε χρονικά σημεία μειωμένης πρωτεασωμικής ενεργότητας.
Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι ο υπολογισμός των επιπέδων των πρωτεασωμικών ενεργοτήτων μετά από τη χορήγηση των πρωτεασωμικών αναστολέων είναι επιτακτικής ανάγκης, ώστε να προσαρμοστεί το δοσολογικό πρωτόκολλο οδηγώντας σε μία πιο εξατομικευμένη θεραπεία. Επιπλέον, προτείνεται ότι η συσχέτιση μεταξύ της μεταγραφικής ρύθμισης της αυτοφαγίας, των αντιοξειδωτικών ενζύμων, των μοριακών συνοδών και των μεταγραφικών παραγόντων της απόκρισης στο οξειδωτικό στρες με τα κλινικά αποτελέσματα των ασθενών, όπως είναι η ολική επιβίωση και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου, θα μπορούσε να οδηγήσει στην εύρεση προγνωστικών δεικτών και την ανάπτυξη συνδυαστικών θεραπειών.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
πρωτεασωμικοί αναστολείς, πρωτεάσωμα, αυτοφαγία, οξειδωτικό στρεσ, Πολλαπλούν Μυέλωμα, σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος, αποικοδόμηση πρωτεινών, σύστημα αυτοφαγίας-λυσοσώματος, απόπτωση, απόκριση στις μη διπλωμένες πρωτεινες
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
141
Αριθμός σελίδων:
105
final text_6-5-18_v2.pdf (29 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο