Μονάδα:
Τομέας Βασικών Ιατρικών ΕπιστημώνΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-02-15
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Κόνσουλας Χρήστος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Κουτσιλιέρης Μιχαήλ, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Κυριακοπούλου- Λυμπέρη Μαρία, Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Μαυραγάνη Κλειώ, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Αρμακόλας Αθανάσιος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Φιλίππου Αναστάσιος, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Στραβοπόδης Δημήτριος, Επίκουρος Καθηγητής, Βιολογία, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Γήρανση του νευρομυϊκού συστήματος στη Drosophila. O ρόλος του ασβεστίου
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Γήρανση του νευρομυϊκού συστήματος στη Drosophila. O ρόλος του ασβεστίου
Περίληψη:
H γήρανση χαρακτηρίζεται από προοδευτική συσσώρευση αλλαγών που είναι υπεύθυνες ή εμπλέκονται κατά το μάλλον ή ήττον στην αυξημένη ευαισθησία έναντι ασθενειών. Ο εγκέφαλος φαίνεται να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητος στη διαδικασία της γήρανσης αφού η εμφάνιση νευροεκφυλιστικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Alzheimer, αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας.
Οι μελέτες που αφορούν τους μηχανισμούς που συμβάλλουν στη γήρανση του ανθρώπου είναι πολυπληθείς. Το γεγονός ότι oμόλογα γονίδια συντηρούνται εξελικτικά μεταξύ σπονδυλωτών και ασπόνδυλων έστρεψε το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας σε έρευνες που χρησιμοποιούσαν ως μοντέλα συστήματα πιο απλούς οργανισμούς όπως είναι η Drosophila Melanogaster και το C. Elegans για τη μελέτη της γενετικής και μοριακής βάσης της γήρανσης.
Στην παρούσα εργασία χρησιμοποιήθηκε ως μοντέλο σύστημα η Drosophila Melanogaster για τη μελέτη της επίδρασης της γήρανσης στην κινητική λειτουργία και συμπεριφορά του οργανισμού. Στον πρώτο κύκλο πειραμάτων, μελετήθηκε η συμπεριφορά διαφυγής, ο αρνητικός γεωτακτισμός ως αντίδραση σε μηχανικό ερέθισμα όπου διαπιστώθηκε ότι τα γηρασμένα άτομα χωρίς κάποιο ερέθισμα βρίσκονται αυθορμήτως στα κατώτερα σημεία του φιαλιδίου, δεν αντιδρούν στα ερεθίσματα ή χάνουν πολύ γρήγορα το ενδιαφέρον τους. Εν αντιθέσει με τα επαυξημένα επίπεδα αδιαφορίας (ελαττωμένη διάρκεια αναρρίχησης) μετά από ερέθισμα που παρουσίαζαν τα άτομα, η κινητική κατάσταση τους παρέμενε σε υψηλά λειτουργικά επίπεδα για το μεγαλύτερο μέρος της ζωής τους. Τα προθανάτια «φυσιολογικά» χαρακτηριστικά που περιέγραψε η μελέτη υπόκεινται σε συγκεκριμένες γονιδιακές και μορφολειτουργικές αλλαγές που εξηγούν τη ραγδαία κατάρρευση του οργανισμού. Η κατανόηση αυτών των αλλαγών, το μοτίβο ιεραρχικής κατάρρευσης δομών, συστημάτων και λειτουργιών είναι προφανές ότι αποτελεί ένα σημαντικό ερευνητικό στόχο.
Ως δείκτης των ηλικιο-εξαρτώμενων κινητικών αλλαγών στο νευρομυϊκό σύστημα (κεντρικές και νευρομυϊκές συνάψεις, ταχύτητα αγωγής κλπ) μελετήθηκε ηλεκτροφυσιολογικά το Σύστημα Γιγαντιαίων Αξόνων, το οποίο είναι υπεύθυνο για τη συμπεριφορά διαφυγής. Αυτό το οποίο διαπιστώθηκε ήταν ότι στο μεγαλύτερο ποσοστό των γηρασμένων εντόμων δεν ήταν εφικτό να παρθεί καταγραφή έναντι του συνόλου των νεαρών εντόμων που δεν διαπιστώθηκαν αποτυχίες. Κατόπιν τούτων και συνεκτιμώντας το γεγονός ότι κατά τη γήρανση της Drosophila melanogaster υπάρχει έκπτωση της λειτουργίας του ΣΓΑ, διεξάγεται το συμπέρασμα ότι η έκπτωση της λειτουργίας δεν είναι συνεχώς επιδεινούμενη αλλά το σύστημα υπόκεινται σε μια παρακώλυση της διάδοσης του σήματος.
Εν συνεχεία μελετήσαμε την επίδραση που έχει η συσσώρευση των φυσιολογικών ανθρώπινων ισομορφών ΟΝ4R και ΟΝ3R καθώς και της μεταλλαγμένης R406W ισομορφής της ταυ πρωτεΐνης στο ΣΓΑ ενήλικων ατόμων Drosophila melanogaster. Η ανώμαλη συσσώρευση της ταυ πρωτεΐνης είναι υπεύθυνη για το σχηματισμό των νευροϊνιδιακών βλαβών στη νόσο Alzheimer καθώς επίσης αποτελεί το υπόστρωμα και για άλλες νευροεκφυλιστικές νόσους που είναι γνωστές ως ταυ-πάθειες.
Παρόλο που ορισμένες λειτουργικές διαφορές έχουν αρχίσει να διαφαίνονται, εξακολουθεί να είναι σε μεγάλο βαθμό ασαφές εάν οι φυσιολογικές και οι μεταλλαγμένες ισομορφές της ταυ πρωτεΐνης επάγουν διαφορικές επιδράσεις στη συναπτική φυσιολογία των νευρώνων του ΚΝΣ. Από τα ηλεκτροφυσιολογικά πειράματα αποκαλύφθηκε ότι οι ισομορφές ΟΝ3R και ΟΝ4R επηρεάζουν ξεχωριστές συναπτικές παραμέτρους. Ενώ η ισομορφή 0N3R αύξησε το ρυθμό αποτυχίας κατά την υψηλής συχνότητας διέγερση, η ισομορφή ΟΝ4R επηρέασε την αγωγή του σήματος και την ταχύτητα απόκρισης σε μια συγκεκριμένη χολινεργική σύναψη με ηλικίο- εξαρτώμενο τρόπο. Αντιθέτως, η συσσώρευση της μεταλλαγμένης R406W ισομορφής προκάλεσε ήπια ηλικιο- εξαρτώμενη διαταραχή στην ταχύτητα αγωγής του ερεθίσματος. Επειδή η 0Ν4R και η μεταλλαγμένη ισομορφή της εκφράζονται ισοδύναμα, αυτό καταδεικνύει ότι οι παρατηρούμενες διαταραχές δεν είναι απλώς επακόλουθα της εξωγενούς συσσώρευσης ανθρώπινης ταυ πρωτεΐνης και υποδηλώνουν διαφορετικές λειτουργικές ιδιότητες των ΟΝ3R και ΟΝ4R ισομορφών στις χολινεργικές συνάψεις.
Τα προαναφερθέντα θέτουν τη βάση για περαιτέρω έρευνα στο ΣΓΑ και άλλων ισομορφών της ταυ πρωτεΐνης που θα συνδράμουν στην αποσαφήνιση των μηχανισμών της ευαισθησίας των χολινεργικών συνάψεων που διέπουν γενικότερα τον νευροεκφυλισμό και πιο συγκεκριμένα τις ταυ-πάθειες και ενδεχομένως βοηθήσουν περαιτέρω στη δημιουργία θεραπευτικών παρεμβάσεων.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Drosophila melanogaster, Γήρανση, Ταυ πρωτεΐνη, Ασβέστιο, Σύστημα γιγαντιαίων αξόνων
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
180
