Vulnerability of the nigrostriatal dopaminergic system in alpha-synuclein based animal models

Διπλωματική Εργασία uoadl:2873028 48 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Μοριακή Βιοϊατρική - Μηχανισμοί Ασθενειών, Μοριακές και Κυτταρικές θεραπείες και Βιοκαινοτομία
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-05-10
Έτος εκπόνησης:
2019
Συγγραφέας:
Μπογιόνγκο Μάριος-Ευάγγελος
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Στεφανής Λεωνίδας, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Πολίτης Παναγιώτης, Ερευνητής Γ', ΙΙΒΕΑΑ
Ξυλούρη Μαρία, Ερευνήτρια Δ', ΙΙΒΕΑΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Vulnerability of the nigrostriatal dopaminergic system in alpha-synuclein based animal models
Γλώσσες εργασίας:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Ευαισθησία της μελανοραβδωτής ντοπαμινεργικής οδού σε ζωικά πρότυπα βασισμένα στην άλφα-συνουκλεΐνη
Περίληψη:
Τα ζωικά μοντέλα έχουν αποτελέσει χρόνια τώρα καταλυτικό εργαλείο στην προσπάθεια για καλύτερη κατανόηση, διάγνωση και θεραπεία ασθενειών. Στην περίπτωση της νόσου Πάρκινσον (ΝΠ), πολλά διαφορετικά ζωικά μοντέλα έχουν αναπτυχθεί με στόχο την διαλεύκανση των παθολογικών μηχανισμών της νευροεκφύλισης αλλά και της δοκιμασίας νέων θεραπευτικών στρατηγικών. Από την στιγμή που βρέθηκε ότι η α-συνουκλεΐνη αποτελεί ένα από τα κύρια συστατικά των σωμάτων Lewy (πρωτεϊνικά έγκλειστα ευρισκόμενα στους επιζώντες νευρώνες της μέλαινας ουσίας σε ασθενείς ΝΠ μετά θανάτου, έχει μελετηθεί εκτενώς με στόχο την καλύτερη κατανόηση του ρόλου της στην εξέλιξη της ασθένειας. Ένας μεγάλος αριθμός γενετικών ζωικών μοντέλων έχει δημιουργεί με βάση την υπερέκφραση της α-συνουκλεΐνης, παρόλα αυτά η πλήρης αναπαραγωγή όλων των παθολογικών χαρακτηριστικών και συμπτωμάτων της νόσου δεν ήταν επιτυχής μέχρι στιγμής.
Το 2013, μία νέα έρευνα (Nuber et al., 2013) ανέφερε την δημιουργία ενός νέο διαγονιδιακού ζωικού μοντέλου (BAC α-συνουκλεΐνη επίμυες), το οποίο κατείχε όλα τα χαρακτηριστικά ενός ιδανικού μοντέλου για την μελέτη αυτής της ασθένειας όπως συσσώρευση της α-συνουκλεΐνης, μείωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία και μη κινητικά και κινητικά ελλείματα . Όμως, κατόπιν δημιουργίας αποικίας στο εργαστήριό μας, υπήρχαν εμφανείς φαινοτυπικές διαφορές ανάμεσα στα ζώα της αποικίας μας και στα ζώα της αρχικής αποικίας, σύμφωνα με τα ευρήματα της έρευνάς μας. Αυτές οι διαφορές μας ώθησαν να διερευνησουμε το λόγο ύπαρξής τους, κυρίως από την γενετική και βιοχημική σκοπιά σε σχέση με την α-συνουκλεΐνη. Παρατηρήθηκε πως διαφορές στο σχετικό αριθμό αντιγράφων του ανθρώπινου γονιδίου της α-συνουκλεΐνης (SNCA) αλλα και στο φορτίο της πρωτεΐνης κατά μήκος της μελανοραβδωτής οδού, μπορούν να εξηγήσουν εν μέρει την ύπαρξη αυτών των διαφορών.
Στην συνέχεια, διερεύνησαμε ένα νέο μοντέλο συνουκλεϊνοπάθειας. Την τελευταία δεκαετία, μεταλλάξεις στο γονίδιο GBA1, που κωδικοποιοεί για μία λυσοσωμική πρωτεΐνη, τη γλυκοσερεβροσιδάση (GCase), υπεύθυνη για τον καταβολισμό σφιγγολιπιδίων, έχουν χαρακτηριστεί ώς ο κορυφαίος παράγοντας ρίσκου για την ανάπτυξη ΝΠ. Η πρόσφατη βιβλιογραφία υποθέτει την αλληλεπίδραση της λυσοσωμικής αυτής πρωτεΐνης (GCase) με την α-συνουκλεΐνη και για αυτόν τον λόγο ένα καινοτόμο ιικό μοντέλο “διπλού χτυπήματος” δημιουργήθηκε στο εργαστήριό μας, το οποίο μέσω της έγχυσης ιικών φορέων που φέρουν μία ακολουθία μίκροRNA, διαθέτει μειωμένη έκφραση του GBA και ταυτόχρονη υπερέκφραση της ανθρώπινης α-συνουκλεΐνης. Στόχος της έρευνας μας ήταν η χρονική εκτίμηση της μείωσης έκφρασης της GCase καθώς και των επακόλουθων αποτελεσμάτων της μείωσης αυτής στα επίπεδα της α-συνουκλεΐνης στην μελανοραβδωτή οδό. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν το διάστημα των 8 εβδομάδων ως κατάλληλο για ικανοποιητική μείωση της έκφρασης του GCase και πως η μείωση αποτελεί παράγοντας που οδηγεί στη συσσώρευση της α-συνουκλεΐνης τόσο στο ραβδωτό όσο και στην μέλανα ουσία.
Συμπερασματικά, το ζωικό μοντέλο BAC aSyn αποτελεί ένα πολύτιμο εργαλείο για την μελέτη της προ-κινητικής φάσης της ΝΠ, ενώ το ιικό μοντέλο “διπλού χτυπήματος” είναι ιδανικό για την κατανόηση των μηχανισμών της εκφύλισης αλλά και την δοκιμασία και αξιολόγηση νέων θεραπευτικών στρατηγικών.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Νευροεκφυλιστικές, Ασθένειες, Ζωικά, Μοντέλα, Πάρκινσονς, Νευροβιολογία
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
100
Αριθμός σελίδων:
47

Bogiongko Marios Evangelos MSc thesis.pdf
8 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2019-11-13.