Η διερεύνηση του ρόλου της αυτοταξίνης (ΑΤΧ) στην ενήλικη φυσιολογία και τη συστεμική φλεγμονή

Διδακτορική Διατριβή uoadl:2878323 204 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τομέας Παθολογίας
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-07-10
Έτος εκπόνησης:
2019
Συγγραφέας:
Κατσίφα Αγγελική
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Ορφανός Στυλιανός, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Κοτανίδου Αναστασία, Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Ρούτση Χριστίνα, Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Ροβίνα Νικολέττα, Επίκουρη Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Βασιλειάδης Ιωάννης, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Αϊδίνης Βασίλης, Ερευνητής Α', Ε.ΚΕ.Β.Ε. "Αλέξανδρος Φλέμινγκ"
Δημοπούλου Ιωάννα Μαρία, Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Η διερεύνηση του ρόλου της αυτοταξίνης (ΑΤΧ) στην ενήλικη φυσιολογία και τη συστεμική φλεγμονή
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Η διερεύνηση του ρόλου της αυτοταξίνης (ΑΤΧ) στην ενήλικη φυσιολογία και τη συστεμική φλεγμονή
Περίληψη:
Η αυτοταξίνη (ΑΤΧ, Enpp2) είναι μία εκκρινόμενη λυσοφωσφολιπάση D η οποία βρίσκεται σε διάφορα βιολογικά υγρά, συμπεριλαμβανομένου του αίματος. Αποτελεί το κύριο ένζυμο που καταλύει τη μετατροπή της λυσοφωσφατιδυλοχολίνης (LPC), ενός συστατικού των κυτταρικών μεμβρανών, σε λυσοφωσφατιδικό οξύ (LPA). Το LPA είναι ένα βιοδραστικό φωσφολιπίδιο, το οποίο ομοιάζει με τη λειτουργία των αυξητικών παραγόντων κι επάγει μια πληθώρα κυτταρικών αποκρίσεων σε όλους σχεδόν τους κυτταρικούς τύπους. Η μεταγωγή σήματος από το LPA διαμεσολαβείται από τουλάχιστον έξι υποδοχείς του LPA συζευγμένους με G πρωτεΐνες (GPCRs). Οι υποδοχείς του LPA (LPARs) έχουν ευρεία κατανομή, ενώ παρουσιάζουν αλληλεπικαλυπτόμενη εξειδίκευση. Η έκφραση της ΑΤΧ και η παραγωγή του LPA είναι απαραίτητες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, καθώς έχει δειχθεί ότι η καθολική γενετική απαλοιφή της ΑΤΧ στο έμβρυο οδηγεί στο θάνατο του εμβρύου λόγω βλάβης στα αγγεία και στο νευρικό σωλήνα. Στην ενήλικη ζωή η ΑΤΧ παρουσιάζει ευρεία έκφραση σε όλους τους ιστούς, ενώ έχει βρεθεί αυξημένη σε αρκετές χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις αλλά και στον καρκίνο. Σε ζωικά μοντέλα ασθενειών, η υπό όρους στοχευμένη γενετική απαλοιφή της ΑΤΧ καθυστέρησε την ανάπτυξη της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της πνευμονικής ίνωσης και του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, υποδεικνύοντας έναν πιθανό ρόλο της ΑΤΧ στην παθογένεια των παραπάνω νόσων. Δεδομένης της εμπλοκής του άξονα σηματοδότησης ΑΤΧ/LPA σε πολλές παθολογικές καταστάσεις, η ΑΤΧ μπορεί να θεωρηθεί ως ένας πιθανός φαρμακευτικός στόχος στη χρόνια φλεγμονή και τον καρκίνο. Για το λόγο αυτό μέχρι στιγμής έχει παραχθεί ένας μεγάλος αριθμός αναστολέων της ΑΤΧ, ενώ ο προσδιορισμός της κρυσταλλικής δομής του ενζύμου επιτρέπει το σχεδιασμό νέων φαρμάκων. Στην παρούσα εργασία δείχθηκε ότι η επαγόμενη καθολική γενετική απαλοιφή της ΑΤΧ στον ενήλικο ποντικό, καθώς και η ισχυρή φαρμακολογική αναστολή της, είναι καλά ανεκτές, χωρίς να επιφέρουν επιπτώσεις στον οργανισμό, αποτελώντας μία ένδειξη ότι η θεραπευτική στόχευση της ΑΤΧ δεν είναι τοξική για το ενήλικο ποντίκι. Συγκεκριμένα, η γενετική εξάλειψη της ΑΤΧ δεν είχε ως αποτέλεσμα κάποια επιβλαβή αλλαγή στους κυτταρικούς πληθυσμούς του αίματος ή στη φυσιολογική λειτουργία του ήπατος, του παγκρέατος ή των νεφρών. Επιπλέον, η παρατεταμένη χορήγηση υψηλών συγκεντρώσεων αναστολέων της ΑΤΧ δεν επέφερε απώλεια βάρους στα ποντίκια, ούτε ιστοπαθολογικές αλλαγές σε 13 κύρια όργανα. Όσον αφορά στην εμπλοκή της ΑΤΧ στην παθογένεση της συστεμικής φλεγμονής, αν και διαφάνηκε ένας επιβλαβής ρόλος της ΑΤΧ στην επαγόμενη από το LPS συστεμική φλεγμονή, δεν ήταν δυνατή η εξαγωγή ενός βάσιμου συμπεράσματος, δεδομένης της πολυπλοκότητας της σήψης.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Aυτοταξίνη (ΑΤΧ), Λυσοφωσφατιδικό οξύ (LPA), Ενήλικη Φυσιολογία, Συστεμική Φλεγμονή
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
437
Αριθμός σελίδων:
260
Katsifa Aggeliki Phd.pdf (52 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο