Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Βασιλική-Αναστασία Σύψα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ, Επιβλέπουσα
Παναγιώτα Τουλούμη, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Γεώργιος Παπαθεοδωρίδης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Ο σκοπός της παρούσας εργασία ήταν να πραγματοποιηθεί μια ανασκόπηση και μια περιγραφή των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη και την επικύρωση προγνωστικών μοντέλων, να γίνει μια ανασκόπηση της μεθοδολογίας για την ανάπτυξη κλίμακας εκτίμησης κινδύνου υπό την παρουσία ανταγωνιστικών κινδύνων και τέλος να γίνει μια εφαρμογή σε διαθέσιμα δεδομένα με ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β για την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκίνου λαμβάνοντας υπόψη τα ανταγωνιστικά γεγονότα.
Γίνεται μια αναφορά στις βασικές έννοιες της Ανάλυσης Επιβίωσης (δεδομένα επιβίωσης, συνάρτηση κινδύνου, αποκομμένες παρατηρήσεις κλπ), στο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, καθώς και στους διάφορους έλεγχους της υπόθεσης αναλογικότητας (γραφικοί έλεγχοι, έλεγχος μέσω καταλοίπων κλπ). Οι ανταγωνιστικοί κίνδυνοι εμφανίζονται συχνά στην ανάλυση των δεδομένων επιβίωσης. Αναφέρονται μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης παρουσία ανταγωνιστικών κινδύνων (αθροιστική συνάρτηση κινδύνου, συνάρτηση κινδύνου συγκεκριμένης αιτίας και συνάρτηση κινδύνου υπό-κατανομής), καθώς και μοντέλα παλινδρόμησης παρουσία ανταγωνιστικών κινδύνων, όπως το ημιπαραμετρικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων των Fine&Gray για την εκτίμηση του κινδύνου υπό-κατανομής.
Για τη διαμόρφωση ενός προγνωστικού μοντέλου, το οποίο λαμβάνει υπόψη τους ανταγωνιστικούς κινδύνους, είναι απαραίτητο να καθοριστεί η έκβαση, όλοι οι προγνωστικοί παράγοντές και το ανταγωνιστικό γεγονός. Σημαντικό είναι, επίσης, να επιλεγεί ο σωστός τύπος μοντέλου ανάλογα με τα δεδομένα, για παράδειγμα, εδώ είχαμε δεδομένα επιβίωσης και έτσι επιλέχθηκε το μοντέλο Fine&Gray το οποίο λαμβάνει υπόψη τα ανταγωνιστικά συμβάντα. Στη συνέχεια γίνεται διαχείριση των ελλειπουσών τιμών και η κωδικοποίηση των συνεχών μεταβλητών (διχοτόμηση, κατηγοριοποίηση, splines κλπ). Το επόμενο βήμα είναι η μέθοδος επιλογής των προγνωστικών παραγόντων κινδύνου (βηματική μέθοδος) και ακολούθως γίνεται η εκτίμηση των συντελεστών παλινδρόμησης, συνήθως με τη μέθοδο μέγιστης πιθανοφάνειας. Αναφέρονται επίσης, νέες μέθοδοι εκτίμησης των συντελεστών (LASSO, μέθοδος κορυφογραμμής), οι οποίες έχουν σκοπό να περιορίσουν την υπερπροσαρμογή του μοντέλου. Μετά την επιλογή του τελικού μοντέλου, είναι απαραίτητο να γίνει η επικύρωσή του (εσωτερική ή εξωτερική) και η αξιολόγηση της βαθμονόμησής του, της ικανότητας διαχωριστικότητας του και της κλινικής του χρησιμότητας. Τέλος, έγινε αναφορά στα βήματα που πρέπει να γίνουν για την ανάπτυξη μιας κλίμακας κινδύνου απουσία και παρουσία ανταγωνιστικών κινδύνων.
Χρησιμοποιήθηκαν τα δεδομένα από την ανάπτυξη της κλίμακας κινδύνου PAGE-B (ασθενείς από εννέα κέντρα με χρόνια ηπατίτιδα Β). Η έκβαση ήταν η εμφάνιση ΗΚΚ στην 5ετία και ως ανταγωνιστικά γεγονότα θεωρήθηκαν ο θάνατος από όλες τις αιτίες και η μεταμόσχευση ήπατος πριν από την εμφάνιση ΗΚΚ. Πραγματοποιήθηκε προδρομική βηματική μέθοδος επιλογής παραγόντων σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας 5% από την οποία προέκυψαν τέσσερις στατιστικά σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΗΚΚ στην 5ετία: φύλο, ηλικία, αιμοπετάλια και κίρρωση του ήπατος. Το μοντέλο αυτό αξιολογήθηκε με εσωτερική επικύρωση και βρέθηκε ότι c-index=0.81. Για την ανάπτυξη της κλίμακας χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο με τις μεταβλητές: ηλικία, φύλο και αιμοπετάλια, επειδή στην μεταβλητή της κίρρωσης υπήρχαν πολλές ελλείπουσες τιμές. Οι ασθενείς με βαθμολογία ≤9 είχαν καθόλου ή ελάχιστο κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ στην 5ετία, και οι ασθενείς με βαθμολογία ≥18 είχαν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ. Περίπου το 25% των ασθενών ταξινομήθηκαν στην ομάδα χαμηλού κινδύνου, και ίσως αποφύγουν την παρακολούθηση για ΗΚΚ, ενώ το 27% των ατόμων ταξινομήθηκαν στην ομάδα υψηλού κινδύνου και απαιτείται στενή παρακολούθηση.
Σήμερα, η ιατρική βασίζεται πολύ στα προγνωστικά μοντέλα, αφού μέσα από αυτά ενημερώνει τους γιατρούς αλλά και τους ίδιους τους ασθενείς για τους παράγοντες κινδύνου που προκαλούν την εμφάνιση μιας ανεπιθύμητης έκβασης και τους καθοδηγούν ώστε να λάβουν τις σωστές αποφάσεις για τον κάθε ασθενή.
