Μονάδα:
Κατεύθυνση Σχεδιασμός και Ανάπτυξη νέων Φαρμακευτικών Ενώσεων - ΦαρμακολογίαΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-07-15
Συγγραφέας:
Ζούλια Αναστασία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Νικόλαος Δρακούλης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τομέας Φαρμακευτικής Τεχνολογίας, Τμήμα Φαρμακευτικής, Σχολή Επιστημών Υγείας, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Συχνότητα Κατανομής 6 Πολυμορφισμών των Γονιδίων CYP2C9, HMGCR, APOE και APOC1 σε Δείγμα Νοτιοανατολικού Ευρωπαϊκού Καυκάσιου Πληθυσμού, σύγκριση με άλλους πληθυσμούς και μελέτη της επίδρασής τους στην ανταπόκριση στη θεραπεία με στατίνες
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Συχνότητα Κατανομής 6 Πολυμορφισμών των Γονιδίων CYP2C9, HMGCR, APOE και APOC1 σε Δείγμα Νοτιοανατολικού Ευρωπαϊκού Καυκάσιου Πληθυσμού, σύγκριση με άλλους πληθυσμούς και μελέτη της επίδρασής τους στην ανταπόκριση στη θεραπεία με στατίνες
Περίληψη:
Η χοληστερόλη είναι ένα λιπίδιο που μαζί με τους εστέρες και τους μεταβολίτες της αποτελεί βασικό συστατικό της μεμβράνης πολλών κυτταρικών οργανιδίων στους ζωικούς οργανισμούς. Η χοληστερόλη αποτελεί υπόστρωμα για τη σύνθεση των χολικών οξέων, ορισμένων λιποδιαλυτών βιταμινών όπως η βιταμίνη D3, καθώς και για τη σύνθεση ορμονών. Ο οργανισμός μέσω ενός συστήματος μεταφοράς λιπιδίων καταφέρνει να μεταφέρει τα απαραίτητα για τους ιστούς λιπίδια στις περιοχές αξιοποίησής τους, μέσω του πλάσματος.
Τα αυξημένα επίπεδα λιπιδίων στο πλάσμα (υπερλιπιδαιμία) έχουν συσχετιστεί με τον κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο. Το προφίλ λιπιδίων του πλάσματος ενός ατόμου επηρεάζεται από γενετικούς, διαιτητικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι γενετικοί παράγοντες περιλαμβάνουν γονιδιακές μεταλλάξεις, οι οποίες έχουν μπει στο επίκεντρο για την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης υπερλιπιδαιμίας, καθώς και για την ανάπτυξη φαρμάκων που μεταβάλλουν τα επίπεδα των λιπιδίων στο αίμα, αποσκοπώντας σε εξατομικευμένη θεραπεία. Η υπερλιπιδαιμία είναι η δεύτερη σε συχνότητα χρόνια νόσος στον γενικό πληθυσμό και θεωρείται σημαντικός παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο λόγω της επίδρασής της στην αθηροσκλήρωση. Γι’ αυτό το λόγο κρίνεται απαραίτητη η αντιμετώπισή της αρχικά με σωστή διατροφή και άσκηση, και αν αυτό δεν είναι δυνατό με την χορήγηση κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής.
Οι στατίνες, ή αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, έχουν την ικανότητα να εμποδίζουν τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης και αποτελούν την πλέον αποτελεσματική φαρμακολογική θεραπεία για τη μείωση της ολικής και της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα. Τα οφέλη τους είναι πολλαπλά καθώς διαθέτουν αντιυπεριπιδαιμική, αντιοξειδωτική, αντιαθηροσκληρωτική, αντιφλεγμονώδη, αντιπηκτική και αντικαρκινική δράση. Αυτές οι δράσεις έχουν ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.
Παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα των στατινών υπάρχει ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών που δεν επιτυγχάνουν τον αναμενόμενο στόχο στη μείωση της LDL χοληστερόλης. Η ανταπόκριση στη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ποικίλλουν μεταξύ των ατόμων. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί αποτελούν καθοριστικό παράγοντα για την ανταπόκριση των ασθενών στην θεραπεία με στατίνες. Οι πολυμορφισμοί των γονιδίων CYP2C9 (rs1057910), HMGCR (rs17238540, rs17244841), APOE (rs429358, rs7412) και APOC1 (rs4420638) έχουν συσχετιστεί βιβλιογραφικά με την ανταπόκριση των υπερλιπιδαιμικών ασθενών στην αγωγή με στατίνες.
Η παρούσα εργασία είναι η πρώτη που μελετά την κατανομή των αλληλομόρφων και των γονοτύπων των παραπάνω πολυμορφισμών σε δείγμα Νοτιοανατολικού Ευρωπαϊκού Καυκάσιου πληθυσμού, αποτελούμενο από 643 εθελοντές. Για το σκοπό αυτό έγινε λήψη δείγματος επιθηλιακών κυττάρων από τις παρειές της στοματικής κοιλότητας με τη χρήση αποστειρωμένου βαμβακοφόρου στυλεού. Ακολούθησε η απομόνωση του γενετικού υλικού, ο πολλαπλασιασμός του και η γονοτύπηση με τη μέθοδο της LightSnip. Η συχνότητα εμφάνισης των πολυμορφισμών συγκρίθηκε με την συχνότητα εμφάνισής τους σε δείγματα Αφρικανικού (AFR), Αμερικανικού (AMR), Ευρωπαϊκού (EUR), Ανατολικού Ασιατικού (EAS) και Νότιου Ασιατικού (SAS) πληθυσμού με τον έλεγχο χ2. Για την αξιολόγηση της συνολικής επίδρασης του γενετικού υποβάθρου σε κάθε πληθυσμό δημιουργήθηκε ο αλγόριθμος TGS (Total Genotype Score), ο οποίος αξιολογεί την αναμενόμενη ανταπόκριση κάθε ατόμου στην θεραπεία με στατίνες με βάση τους έξι πολυμορφισμούς που μελετώνται.
Τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των πληθυσμών για κάθε επί μέρους πολυμορφισμό στις περισσότερες συγκρίσεις που πραγματοποιήθηκαν. Από την συγκριτική μελέτη των κατανομών TGS που εφαρμόστηκε μεταξύ των πληθυσμών παρατηρήθηκε ότι ο Νοτιοανατολικός Ευρωπαϊκός Καυκάσιος πληθυσμός παρουσιάζει στατιστικά σημαντική διαφορά με τον Αφρικανικό, τον Νότιο Ασιατικό και τον Ανατολικό Ασιατικό , ενώ η διαφορά είναι μη στατιστικά σημαντική σε σχέση με τον Αμερικανικό και τον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Επιπλέον, ο Νοτιοανατολικός Ευρωπαϊκός Καυκάσιος πληθυσμός πιθανώς θα εμφανίσει καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με στατίνες από ότι ο Αφρικανικός πληθυσμός, ενώ είναι πιθανό να εμφανίσει ελαφρώς μειωμένη ανταπόκριση στις στατίνες σε σύγκριση με τους δύο Ασιατικούς πληθυσμούς.
Η μελέτη αυτή αποτελεί έναυσμα για νέες μελέτες που, οι οποίες θα περιλαμβάνουν περισσότερους γενετικούς πολυμορφισμούς που επηρεάζουν την ανταπόκριση στην θεραπεία με στατίνες με σκοπό μια πιο ολοκληρωμένη αξιολόγηση της επίδρασης του γενετικού υποβάθρου. Τα αποτελέσματα αυτά θα μπορούσαν να μας φέρουν ένα βήμα πιο κοντά στην εξατομίκευση της θεραπείας των υπερλιπιδαιμικών ασθενών.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
στατίνες, χοληστερόλη, υπερλιπιδαιμία, λιπίδια, πολυμορφισμός, TGS, εξατομικευμένη θεραπεία, φαρμακογονιδιωματική, CYP2C9, HMGCR, APOE, APOC1, rs1057910, rs17238540, rs17244841, rs429358, rs7412, rs4420638, SEC, απομόνωση DNA, PCR, LightSnip
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
9
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
142
