Μονάδα:
Κατεύθυνση Μοριακή Βιοϊατρική - Μηχανισμοί Ασθενειών, Μοριακές και Κυτταρικές θεραπείες και ΒιοκαινοτομίαΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-08-26
Συγγραφέας:
Γαραντζιώτης Παναγιώτης
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Δημήτριος Μπούμπας, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ, Επιβλέπων
Δημήτριος Βασιλόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Παναγιώτης Βεργίνης, Ερευνητής Γ', ΙΙΒΕΑΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Whole blood transcriptomic analysis in ANCA-associated vasculitis
Γλώσσες εργασίας:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Μελέτη γονιδιακής έκφρασης του περιφερικού αίματος στις anca σχετιζόμενες αγγειίτιδες
Περίληψη:
Οι ANCA σχετιζόμενες αγγειίτιδες (AAV) είναι μια ομάδα σπάνιων αυτοάνοσων, δυνητικά απειλητικών για τη ζωή νόσων, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν διάφορα όργανα. Χαρακτηρίζονται από νεκρωτική φλεγμονή και καταστροφή κυρίως μικρών αγγείων. Οι ΑΑV συσχετίζονται συνήθως με το ANCA που είναι ειδικό για τη μυελοϋπεροξειδάση (MPO) ή την πρωτεϊνάση 3 (PR3) και υπάρχουν φυλετικές / εθνοτικές και γεωγραφικές επιρροές στον επιπολασμό, στις συχνότητες των οροτύπων και στους κλινικοπαθολογικούς φαινοτύπους. Η παθογένεση των ασθενειών αυτών δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή και η έλλειψη αποτελεσματικών μοριακών βιολογικών δεικτών συχνά εμποδίζει την ακριβή πρόγνωση και την επιτυχή διαστρωμάτωση των ασθενών.
Προκειμένου να βελτιωθούν τα κριτήρια ταξινόμησης και να παρουσιαστούν νέες ιδέες για τους υποκείμενους μοριακούς μηχανισμούς, παρουσιάσαμε το μεταγραφικό προφίλ του περιφερικού αίματος 42 ασθενών με AAV και 11 υγιών άτομων χρησιμοποιώντας εργαλεία ανάλυσης αλληλουχίας RNA και εμπλουτισμού. Δείξαμε ότι η υπογραφή γονιδιακής έκφρασης στις ΑΑV χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη απορρύθμιση των σηματοδότοδικών μονοπατιών της IFN και της αποκοκκοποίησης των ουδετερόφιλων. Έχουμε επιπλέον δείξει ότι η θετικότητα ANCA συνοδεύεται από μεταγραφικές παρεκκλίσεις σχετιζόμενες με τη μιτοφαγία που διαμεσολαβείται από το μονοπάτι της pink/parkin, τις οδούς χυμικής ανοσίας και τα γεγονότα σηματοδότησης Wnt εξαρτώμενα από τη b catenin. Οι οδούς σηματοδότησης της IFN τύπου 1 και αποκοκκιοποίησης των ουδετεροφίλων αντιπροσωπεύουν δύο ισχυρά σήματα που χαρακτηρίζουν την ενεργό νόσου. Η γονιδιακή υπογραφή που σχετίζεται με την ύφεση της νόσου απαρτίζεται από γονίδια που ρυθμίζουν τις αποκρίσεις της τύπου 1 IFN και της IFNγ και την σηματοδότηση μέσω Wnt που εξαρτάται από τη b catenin.. Η σύγκριση των μεταγραφικών προφίλ του ολικού αίματος των ασθενών με ΑΑV σε κατάσταση ενεργού νόσου έναντι ύφεσης αποκάλυψε διαφοροποιήσεις στις οδούς σηματοδότησης της IL-10, αν και δεν υπήρχε στατιστική σημαντικότητα. Επιπλέον, ερευνήσαμε εάν συγκεκριμένες γονιδιακές υπογραφές θα μπορούσαν αποτελεσματικά να διακρίνουν υποτύπους ΑΑV από τα υγιή άτομα. Μείωση της έκφρασης των γονιδίων που σχετίζονται με τη σηματοδότηση IFN και IFNγ τύπου 1, την αποκοκκίωση ουδετερόφιλων και με τη διαμεσολαβούμενη από RIK1 κυτταρικό θάνατο διαφοροποιούν μεταγραφικό προφίλ των GPA ασθενών από υγιείς μάρτυρες. Η υπογραφή γονιδιακής έκφρασης της ΜΡΑ συσχετίστηκε με διαταραχές αποκοκκοποίησης ουδετερόφιλων και απορύθμιση των σημείων ελέγχου κυτταρικού κύκλου και των μηχανισμών απόκρισης σε βλάβη του DNA. Τα γονίδια που χαρακτηρίζουν το μεταγραφικό προφίλ του περιφερειακού αίματος της EGPA εμπλουτίστηκαν κυρίως σε μονοπάτια που σχετίζονται με τις αποκρίσεις IFN τύπου 1, τους μηχανισμούς σηματοδότησης μέσω NCAM και τους μηχανισμούς ρύθμισης των Β κυττάρων. Τέλος, η PCA της ενεργού νεφρικής νόσου στην AAV και του ενεργού LN υπέδειξε ότι ξεχωριστοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί διακρίνουν τις δύο κλινικές οντότητες.
Συλλογικά, τα δεδομένα μας εστιάζουν στις εκτεταμένες μεταγραφικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν την ΑΑV και δημιουργούν μία χρήσιμη δεξαμενή γονιδίων διαθέσιμα για περαιτέρω πειράματα. Τα πιο αυστηρά κριτήρια διαλογής των ασθενών και η ανάλυση του μεταγραφικου προφίλ κυττάρικών υποτύπων του περιφερικού αίματος μπορεί να ενισχύσουν την ειδικότητα των παρατηρήσεών μας. Τέλος, τα αποτελέσματά μας μπορούν να συμβάλουν στην ανάπτυξη νέων μοριακών βιοδεικτών ή να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα των ήδη υπαρχόντων στο χαρακτηρισμό της διάγνωσης και στην καθοδήγηση της θεραπείας.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Αγγειίτιδες, Μεταγραφικό προφίλ, Περιφερικό αίμα
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
174
