Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ισιδώρα Παπασιδέρη, Καθηγήτρια Βιολογίας, Τομέας Βιολογίας Κυττάρου & Ανάπτυξης
Δημήτρης Στραβοπόδης, Αναπληρωτής Καθηγητής Βιολογίας, Τομέας Βιολογίας Κυττάρου & Ανάπτυξης (Επιβλέπων)
Σπύρος Γεωργόπουλος, Ερευνητής Β’ ΙΙΒΕΑΑ, Εργαστήριο Κυτταρικής Νευροβιολογίας (Επιστημονικός Υπεύθυνος)
Περίληψη:
Η νόσος του Alzheimer είναι μια νευροεκφυλιστική νόσος που επηρεάζει μεγάλο αριθμό
ασθενών παγκοσμίως και διακρίνεται σε δυο διαφορετικούς υπότυπους, την Οικογενή και τη Σποραδική μορφή. Βασικό σύμπτωμα της νόσου αποτελεί η σταδιακή εξασθένιση της
μνήμης και των γνωστικών δεξιοτήτων, δυσχεραίνοντας έτσι τη διαβίωση των ασθενών και
των οικείων τους. Όσον αφορά τα νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου παρατηρείται σχηματισμός και εναπόθεση β-αμυλοειδών πλακών και νευροϊνιδιακών δεματίων στους εγκεφάλους.
Η συνεχής έρευνα γύρω από τη νόσο του Alzheimer παράγει διαρκώς νέα δεδομένα που
υποστηρίζουν το γεγονός πως η φλεγμονή και οι διαμεσολαβητές της έχουν ενεργό ρόλο
στην παθογένεση της νόσου. Ως αποτέλεσμα η έρευνα έχει στραφεί και στο ρόλο του TNF-
α, μιας πλειοτροπικής προ-φλεγμονώδους κυτταροκίνης, που δρα μέσω της πρόσδεσης της
στους δυο υποδοχείς της, τον TNFRI και τον TNFRII, με έκφραση στον εγκέφαλο κυρίως
στη μικρογλοία και στα αστροκύτταρα. Ωστόσο, τα μέχρι τώρα γνωστά δεδομένα σχετικά με το ρόλο του TNF-α είναι αρκετά διφορούμενα καθώς μερικά υποστηρίζουν την ευεργετική και προστατευτική του δράση, ενώ αλλά υποστηρίζουν την νευροτοξική του δράση.
Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε την επίδραση της υπερέκφρασης του TNF-α στον
αμυλοειδή φαινότυπο, σε διαγονιδιακά ποντίκια-μοντέλα της νόσου του Alzheimer. Έτσι,
χρησιμοποιήθηκε το 5XFAD μοντέλο της νόσου του Alzheimer, που φέρει 5 γνωστές
μεταλλαγές της οικογενής μορφής της νόσου, σε διασταύρωση με τα TNFΔARE/+ ποντίκια τα οποία μετά από απαλοιφή των ARE περιοχών υπερεκφράζουν τον TNF-α.
Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε θηλυκά ποντίκια ηλικίας 4μηνών, καθώς τότε έχει
δημιουργηθεί ικανοποιητικός αριθμός αμυλοειδών πλακών. Βασικό εύρημα της παρούσας
μελέτης ήταν η σημαντική μείωση των αμυλοειδών πλακών τόσο στον φλοιό όσο και στον
ιππόκαμπο στα 5ΧFADTNFΔARE/+ ποντίκια, ενώ τα επίπεδα των ενζύμων αποικοδόμησης
(BACE1, ADAM10) της APP πρωτεΐνης δεν επηρεάστηκαν, όπως επίσης δεν επηρεάστηκε
και η TACE, το ένζυμο που μετατρέπει τον μεμβρανοσυνδεόμενο TNF-α σε διαλυτό TNF-
α. Παράλληλα παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων του Iba1, δείκτη των μικρογλοιακών
κυττάρων, ενώ τα επίπεδα του GFAP, δείκτη των αστροκυττάρων, παρέμειναν σταθερά.
Τέλος, παρατηρήθηκε αύξηση του TNF-α στον ορό, ενώ τα επίπεδα του σε πρωτεϊνικό
εκχύλισμα εγκεφάλου, παρέμειναν σταθερά.
Συνεπώς, καταλήξαμε στο συμπέρασμα πως η υπερέκφραση του (mu)TNF-α οδηγεί σε
αύξηση του TNF-α στην περιφέρεια, και η αυτή η αύξηση φαίνεται πως επιδρά στον
αμυλοειδή φαινότυπο του εγκεφάλου, με μείωση των αμυλοειδών πλακών, με παράλληλη
ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος του εγκεφάλου, και κυρίως των
μικρογλοιακών κυττάρων, χωρίς ωστόσο να επηρεάζονται τα ένζυμα αποικοδόμησης της
APP.
Λέξεις-κλειδιά:
Αλτσαχαιμερ, φλεγμονή, διαγονιδιακά ποντίκια, αμυλοειδές πεπτίδιο, πρόδρομη πρωτεΐνη του αμυλοειδούς, Αβ, TNF-α
