Η επίδραση της υπερλιπιδαιμίας και της αθηρωμάτωσης στην επαγόμενη καρδιοτοξικότητα από την καρφιλζομίμπη

Διπλωματική Εργασία uoadl:2921185 9 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Φαρμακολογία
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2020-08-04
Έτος εκπόνησης:
2020
Συγγραφέας:
Χατζηστεφάνου Μιχαήλ
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ιωάννα Ανδρεάδου, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
Η επίδραση της υπερλιπιδαιμίας και της αθηρωμάτωσης στην επαγόμενη καρδιοτοξικότητα από την καρφιλζομίμπη
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Η επίδραση της υπερλιπιδαιμίας και της αθηρωμάτωσης στην επαγόμενη καρδιοτοξικότητα από την καρφιλζομίμπη
Περίληψη:
Εισαγωγή: Το πολλαπλό μυέλωμα αποτελεί τη συχνότερη κυτταροπλασματική δυσκρασία και εκδηλώνεται κυρίως σε άτομα τρίτης ηλικίας τα οποία παράλληλα πάσχουν από καρδιαγγειακές συννοσηρότητες. Η καρφιλζομίμπη χρησιμοποιείται ως θεραπεία πρώτης γραμμής έναντι του υποτροπιάζοντος/ανθεκτικού πολλαπλού μυελώματος, ωστόσο παρουσιάζει σημαντική καρδιαγγειακή τοξικότητα. Καθώς η υπερλιπιδαιμία αποτελεί μια συχνά απαντούμενη συννοσηρότητα στους ασθενείς υπό θεραπεία με καρφιλζομίμπη και αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εκδήλωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η διερεύνηση i) της επίδρασης της υπερλιπιδαιμίας-αθηρωμάτωσης στην επαγόμενη-καρδιοτοξικότητα της καρφιλζομίμπης (Cfz) ii) της καρδιοπροστατευτικής δράσης της μετφορμίνης (Met) η οποία έχει προταθεί ως πιθανή προφυλακτική θεραπεία iii) της πιθανής καρδιοπροστατευτικής δράσης της ατορβαστατίνης στον παρατηρούμενο φαινότυπο in vivo.
Μέθοδοι: Aρσενικοί ApoE-/- μύες τυχαιοποιήθηκαν ως εξής: Οξύ πρωτόκολλο: Apoe-/- 5 μηνών: 1. Control (Ν/S 0.9%) 2. Cfz για 2 ημέρες Υπο-οξύ πρωτόκολλο: Apoe -/- 5 μηνών: 1. Control (Ν/S 0.9%) 2. Cfz για 6 ημέρες. Στη συνέχεια το υπο-οξύ πρωτόκολλο επαναλήφθηκε σε ApoE-/- πειραματόζωα στα οποία χορηγήθηκε διατροφή δυτικού τύπου (HFD), ενώ επίσης ελέγχθηκε η καρδιοπροστατευτική δράση της μετφορμίνης παρουσία ή απουσία ατορβαστατίνης. Έτσι τα πειραματόζωα τυχαιοποιήθηκαν στις παρακάτω ομάδες: Apoe-/- HFD: 1. Control (Ν/S 0.9%) 2. Cfz 3. Cfz+Met για 6 ημέρες και Apoe-/- HFD+ατορβαστατίνη: 1. Control (Ν/S 0.9%) 2. Cfz 3. Cfz+Met για 6 ημέρες. Το Cfz (8 mg/kg, ενδοπεριτοναϊκά) στο πρωτόκολλο των δύο δόσεων χορηγήθηκε και τις δύο ημέρες, ενώ στα υπόλοιπα πρωτόκολλα χορηγήθηκε ανά 48 ώρες. Η Met (140 mg/kg, per os) χορηγήθηκε κάθε 24 ώρες. Η ατορβαστατίνη χορηγήθηκε στο νερό των μυών σε συγκέντρωση 20mg/kg/ημερησίως. Στη γραμμή βάσης και στο καταληκτικό σημείο των πειραμάτων, έγινε υπερηχογραφική αξιολόγηση, ενώ στη συνέχεια οι μύες θυσιάστηκαν και πραγματοποιήθηκε λήψη αίματος και καρδιακού ιστού. Πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός των λιπιδίων στο πλάσμα, μέτρηση της ενεργότητας του πρωτεασώματος τόσο στα πολυμορφοπύρηνα κύτταρα του αίματος όσο και στο μυοκάρδιο, ενώ τμήμα του μυοκαρδίου υποβλήθηκε σε ανάλυση Western Blot.
Αποτελέσματα: Η χορήγηση Cfz μείωσε την ενεργότητα του πρωτεασώματος καθώς και το κλάσμα συστολικής βράχυνσης (FS%) σε όλα τα πρωτόκολλα. Στα πρωτόκολλα της συγχορήγησης Cfz+Met παρατηρήθηκε επαναφορά του FS% στις τιμές των ομάδων ελέγχου. Στους ApoE-/- μύες 5 μηνών, η Cfz μείωσε τη φωσφορυλίωση της eNOS και του Raptor μετά από 2 δόσεις, ενώ μετά από 4 δόσεις μείωσε τη φωσφορυλίωση της Akt και ανέστειλε τον άξονα AMPKα/Raptor. Στους ApoE-/- υπό διατροφή HFD η Cfz ανέστειλε τον άξονα Akt/eNOS, ενώ η συγχορήγηση Cfz+Met οδήγησε σε αύξηση της φωσφορυλίωσης της AMPKα και της έκφρασης της LC3B. Επιπρόσθετα, οι ApoE-/- εμφάνισαν διαταραγμένη λιπιδική ομοιόσταση, η οποία επιδεινώθηκε από τη χορήγηση HFD όπως υποδηλώνεται από τα αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης και λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL). H μετφορμίνη στην ομάδα της συγχορήγησης αύξησε τα επίπεδα HDL στο πλάσμα. Τέλος, η ατορβαστατίνη βελτίωσε το λιπιδαιμικό προφίλ των πειραματόζωων χωρίς να επιφέρει καρδιοπροστασία έναντι της Cfz-επαγόμενης καρδιοτοξικότητας.
Συμπεράσματα: Η χορήγηση Cfz επάγει καρδιοτοξικότητα σε όλα τα ανωτέρω μοντέλα σε συμφωνία με προηγούμενα αποτελέσματα του εργαστηρίου μας. Η Met διατηρεί τη καρδιοπροστατευτική της δράση σε καταστάσεις υπερλιπιδαιμίας και υπερέχει της ατορβαστατίνης πιθανώς μέσω της μεταβολικής δράσης της επί του μυοκαρδίου.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Αναστολείς πρωτεασώματος, καρφιλζομίμπη, καρδιοτοξικότητα, υπερλιπιδαιμία, αθηρομάτωση, συννοσηρότητα, μετφορμίνη, ατορβαστατίνη
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
99
Αριθμός σελίδων:
94

Διπλωματική Εργασία Χατζηστεφάνου Μιχαήλ.pdf
3 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2024-04-02.