Τμήμα Ιατρικής
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας

2020-09-02

2020

Τσάλα Μαριλένα

Ιωσήφ Μελετιάδης, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Λουκία Ζέρβα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Παρασκευή Μιριαγκού, Ερευνήτρια Α, Ινστιτούτο Παστέρ
Αναστασία Αντωνιάδου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Σπυρίδων Πουρνάρας, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Νικόλαος Σιαφάκας, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Παναγιώτης Τσιριγώτης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ

Αντιβακτηριακή δράση τιγεκυκλίνης, μεροπενέμης και κολιστίνης σε συνδυασμό εναντίον κλινικών στελεχών Klebsiella pneumoniae σε ένα επικυρωμένο in vitro φαρμακοκινητικό /φαρμακοδυναμικό μοντέλο

Αγγλικά

Αντιβακτηριακή δράση τιγεκυκλίνης, μεροπενέμης και κολιστίνης σε συνδυασμό εναντίον κλινικών στελεχών Klebsiella pneumoniae σε ένα επικυρωμένο in vitro φαρμακοκινητικό /φαρμακοδυναμικό μοντέλο

H Klebsiella pneumoniae σχετίζεται με ένα ευρύ φάσμα λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, της πνευμονίας, των χειρουργικών λοιμώξεων και των λοιμώξεων μαλακών μορίων. Οι καρβαπενέμες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία αυτών των μολύνσεων, ιδιαίτερα κατά των στελεχών που παράγουν ESBL, αν και η αποτελεσματικότητά τους περιορίζεται έναντι στελεχών που παράγουν καρβαπενεμάσες. Οι κλινικά σημαντικές καρβαπεναμάσες ανήκουν σε τρεις κατηγορίες: τα ένζυμα κατηγορίας Α τύπου KPC, τα ένζυμα κατηγορίας Β που εξαρτώνται από ψευδάργυρο και εκροσωπούνται από τους τύπους VIM, IMP και NDM και τα ένζυμα κατηγορίας D του τύπου OXA-48. Αυτές οι λοιμώξεις συνδέονται με υψηλή θνησιμότητα, ενώ η εμφάνιση πολυφαρμακευτικών ανθεκτικών φαινοτύπων περιορίζει περαιτέρω τις θεραπευτικές επιλογές. Ακριβή και επικυρωμένα in vitro PK/PD μοντέλα μπορούν να αποτελέσουν χρήσιμα εργαλεία για την ποσοτική εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της συνδυαστικής θεραπείας, ενώ μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την εκτέλεση πιο εκτεταμένων πειραμάτων σε σύγκριση με τα ζωικά μοντέλα και τις κλινικές δοκιμές.
Στο Κεφάλαιο 2, εξετάστηκε η in vitro και in vivo αντιβακτηριακή δράση μονοθεραπείας της μεροπενέμης έναντι VIM-1 στελεχών Κ. pneumoniae με διάφορα επίπεδα αντοχής στην μεροπενέμη σε ένα κλειστό φαρμακοκινητικό / φαρμακοδυναμικό μοντέλο και σε ένα ζωικό μοντέλο μολύνσεως μηρών. Επίσης, υπολογίστηκε η πιθανότητα φαρμακοδυναμικού επιδιωκόμενου στόχου για διαφορετικά δοσολογικά σχήματα και τα απαιτούμενα ελάχιστα επίπεδα εκτιμήθηκαν για το πρότυπο δοσολογικό σχήμα. Χρησιμοποιώντας φαρμακοδυναμική προσέγγιση 3 σταδίων (εκτεταμένα in vitro πειράματα - περιορισμένος πειραματισμός σε ζώα - σύζευξη με φαρμακοκινητική του ανθρώπου), αποκτήθηκαν κλινικά πολύτιμα φαρμακοδυναμικά δεδομένα. Ο δείκτης έκθεσης που σχετίζεται με τη βακτηριοκτόνο δράση ήταν 40% fT> MIC για τα στελέχη Κ. pneumoniae που παράγουν VIM καρβαπενεμάση. Η ανάλυση προσομοίωσης έδειξε ότι για την επίτευξη του τελευταίου φαρμακοδυναμικού στόχου απαιτούνται υψηλές δόσεις μέχρι 2 g και παρατεταμένη έγχυση έως 4 ώρες q8 ή 3-12 g συνεχούς θεραπείας με έγχυση. Επιπλέον, η φαρμακοκινητική της μεροπενέμης στον άνθρωπο προσομοιώθηκε μετά από θεραπευτική αγωγή έγχυσης 0,5 ώρας και 3 ωρών της πρότυπης δόσης του 1gr και μελετήθηκε η φαρμακοδυναμική έναντι του VP-Kp στελέχους, χρησιμοποιώντας το in vitro φαρμακοκινητικό-φαρμακοδυναμικό μοντέλο. Επιπλέον, υπολογίστηκαν τα ποσοστά επιτεύξεως στόχου σε διάφορες ομάδες ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αυτά τα δύο σχήματα για στελέχη με διαφορετικά MIC.
Έχοντας βελτιστοποιήσει και επικυρώσει το in vitro PK / PD μοντέλο, καθώς προσομοιώνει αξιόπιστα τη φαρμακοκινητική της μεροπενέμης στον ανθρώπινο ορό και συσχετίζεται με in vivo αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ζωικά μοντέλα και κλινικές δοκιμές, προσαρμόστηκε για να φιλοξενήσει έως και τρία φάρμακα με με διαφορετικούς χρόνους ημιζωής , επιτρέποντας έτσι τη μελέτη μονοθεραπείας φαρμάκων καθώς και το συνδυασμό φαρμάκων.
Συγκεκριμένα, στο Κεφάλαιο 3, ερευνήθηκε η δράση διπλού και τριπλού συνδυασμού μεροπενέμης, κολιστίνης και τιγεκυκλίνης, έναντι στελεχών Κ. pneumoniae σε in vitro ΡΚ / ΡD μοντέλο στο οποίο προσομοιώθηκαν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα. Τρία κλινικά στελέχη Κ. pneumoniae με MIC 0.5, 1 και 4 mg / L δοκιμάστηκαν στο μοντέλο μετά από σχεδιασμό κλασματοποίησης δόσης σε περίοδο 24 ωρών. Χρησιμοποιήθηκε υψηλός και χαμηλός ενοφθαλμισμός 107 cfu/mL και 104 cfu/mL με και χωρίς ετερο-ανθεκτικό υποπληθυσμό, αντίστοιχα. Οι δείκτες ΡΚ / ΡD που σχετίζονται με τη δραστικότητα των φαρμάκων διερευνήθηκαν και διεξήχθη ανάλυση Monte Carlo προκειμένου να προσδιοριστεί η πιθανότητα επίτευξης θεραπευτικού στόχου.

Επιστήμες Υγείας

Κλεμπσιέλλα πνευμονίας, In vitro φαρμακοκινητικό /φαρμακοδυναμικό μοντέλο, Μεροπενέμη, Τιγεκυκλίνη, Κολιστίνη, Συνδιαστική θεραπεία

Όχι

0

Ναι

200

144

Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/2921652