Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αριστείδης Δοκουμετζίδης, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Σοφία Μαρκαντώνη-Κυρούδη, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Μαρία Βερτζώνη, Επίκουρη Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Περίληψη:
Εισαγωγή:
Η κλοπιδογρέλη είναι ένα αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο που χρησιμοποιείται ευρέως στις μέρες μας για την πρόληψη εμφάνισης καρδιαγγειακού συμβάντος τόσο πρωτογενώς όσο και δευτερογενώς σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή οξείας στεφανιαίας νόσου. Υφίσταται έντονο μεταβολισμό πρώτης διόδου με το 85% περίπου της απορροφηθείσας δόσης να μετατρέπεται σε έναν καρβοξυλικό, φαρμακολογικά ανενεργό μεταβολίτη και το 2% περίπου της δόσης που απορροφάται να μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη που ασκεί την αντιαιμοπεταλιακή δράση. Ωστόσο, λόγω μεγάλης διατομικής μεταβλητότητας, σε ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών εμφανίζεται αντίσταση στη θεραπεία με κλοπιδογρέλη που εκφράζεται ως εκδήλωση μειωμένης αντιαιμοπεταλιακής δράσης. Στην εμφάνιση σημαντικής διατομικής μεταβλητότητας έχουν ενοχοποιηθεί πολλοί παράγοντες όπως δημογραφικές μεταβλητές, φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, ύπαρξη συννοσηροτήτων αλλά και γενετικοί πολυμορφισμοί ενζύμων και ιδιαίτερα η ύπαρξη αλληλίου μειωμένης ενεργότητας CYP2C19.
Σκοπός της μελέτης:
Όλοι οι ανωτέρω λόγοι δημιούργησαν την ανάγκη διερεύνησης του φαρμακοκινητικού προφίλ του ανενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης με σκοπό την ανάπτυξη ενός πληθυσμιακού μοντέλου και την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τη φαρμακοκινητική της κλοπιδογρέλης στο πλάσμα σε άμεση συσχέτιση με το γενετικό υπόβαθρο του ασθενούς, των ατομικών χαρακτηριστικών τους αλλά και του εκάστοτε βιοισοδύναμου σκευάσματος.
Μέθοδοι:
Τα δεδομένα συγκέντρωσης (C) – χρόνου (t), που αναλύθηκαν στη συγκεκριμένη πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μελέτη, αποκτήθηκαν από Β’ Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου «Αττικόν» μετά από αρχικής χορήγηση κλοπιδογρέλης σε δόσεις 75,300,600mg την πρώτη ημέρα και εν συνεχεία σε δόση συντήρησης 75 mg την ημέρα για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών-1 χρόνου. Η αναλυτική μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτικοποίηση της του ανενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης ήταν η υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC) σε συνδυασμό με φασματοσκοπία υπεριώδους-ορατού (UV).Η επεξεργασία των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με τη βοήθεια του υπολογιστικού προγράμματος Monolix© έκδοσης 2019R2 και με την εφαρμογή της μεθόδου της μη γραμμικής ανάλυσης μικτών επιδράσεων. Κατά την ανάλυση, πραγματοποιήθηκε η διερεύνηση του δομικού μοντέλου(αριθμός διαμερισμάτων, διερεύνησή κινητικής απορρόφησης), του μοντέλου υπόλοιπου σφάλματος (αναλογικό, προσθετικό, συνδυαστικό), της μη γραμμικής απομάκρυνσης καθώς και των αρχικών τιμών των παραμέτρων. Ακόμη, εξετάστηκε η συσχέτιση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων και η επίδραση των συμμεταβλητών όπως φύλο, ηλικία, βάρος, ύψος, γενετικά χαρακτηριστικά (ύπαρξη αλληλίου μειωμένης ενεργότητας CYP2C19) καθώς και διαφορετικό βιοισοδύναμο σκεύασμα στις παραμέτρους. Επιπλέον, εξετάστηκαν οι συνδυασμοί όλων των ανωτέρω παραγόντων μεταξύ τους. Η επιλογή του βέλτιστου μοντέλου πραγματοποιήθηκε με χρήση ορισμένων διαγνωστικών εργαλείων, όπως η αξιολόγηση των τιμών των πληθυσμιακών παραμέτρων και της φυσιολογικής τους σημασίας, η τιμή του ποσοστού του σχετικού σφάλματος (r.s.e.%), ο στατιστικός έλεγχος καλής προσαρμογής με τη χρήση της τιμής μέγιστης πιθανοφάνειας (-2LL), των κριτηρίων πληροφορίας Akaike (AIC), Bayesian (BIC), και corrected Bayesian (BICc), η σημαντικότητα (p-value <0.05 του Wald test) και τα διαγράμματα καλής προσαρμογής (πληθυσμιακά και εξατομικευμένα). Το τελικό μοντέλο ελέγχθηκε για την αξιοπιστία του με το διάγραμμα VPC (Visual Predictive Check), την μέθοδο «Bootstrap» αλλά και την καινούργια δυνατότητα αξιολόγησης του τελικού μοντέλου που παρέχεται από το Monolix.
Αποτελέσματα:
Το μοντέλο που βρέθηκε να περιγράφει καλύτερα τη φαρμακοκινητική του καρβοξυλικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης είναι το δι-διαμερισματικό μοντέλο με πρωτοταξική κινητική απορρόφησης και γραμμική κινητική απομάκρυνσής και με μοντέλο σφάλματος το αναλογικό. Τα δομικά μοντέλα με ένα διαμέρισμα ή τρία διαμερίσματα ή με την ύπαρξη μη γραμμικής απομάκρυνσης απορρίφθηκαν λόγω μη καλής προσαρμογής στα δεδομένα. Με την ίδια λογική, απορρίφθηκαν και τα υπόλοιπα μοντέλα σφάλματος. Η τιμή της σταθεράς πρωτοταξικής απορρόφησης ka βρέθηκε ίση με 0,538 hr-1, η τιμή της συνολικής κάθαρσης Cl ίση με 1,19L/hr, η τιμή του κεντρικού και περιφερικού όγκου κατανομής V1 και V2 ίση με 18,4 L και 1250 L ενώ η ενδοδιαμερισματική κάθαρση Q βρέθηκε ίση με 42,9 L/hr. Όλες οι πληθυσμιακές τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων που υπολογισθήκαν είχαν σημαντική διατομικής μεταβλητότητα με εξαίρεση την πληθυσμιακή τιμή της ενδοδιαμερισματικής κάθαρσης Q. Εντοπίστηκε επίσης συσχέτιση μεταξύ του κεντρικού και περιφερικού φαινόμενου όγκου κατανομής (V1 και V2) με τη σταθερά πρωτοταξικής απορρόφησης ka αλλά και μεταξύ των δύο φαινόμενων όγκων κατανομής. Η ύπαρξη αλληλίου μειωμένης ενεργότητας CYP2C19 (GENOTYPE 1) βρέθηκε να επηρεάζει σημαντικά την ολική κάθαρση αλλά και την ενδοδιαμερισματική κάθαρση Q ενώ ο περιφερικός όγκος κατανομής βρέθηκε να μεταβάλλεται με την χορήγηση σκευάσματος DRUG 1 ή DRUG 2 οπότε οι παραπάνω σχέσεις εισήχθησαν στο τελικό μοντέλο ως συμμεταβλητές. Τέλος, τα αποτελέσματα του τελικού μοντέλου επικυρώθηκαν με την μέθοδο «Bootstrap», αφού οι τιμές του εμπεριέχονταν στα 90% διαστήματα εμπιστοσύνης που προέκυψαν αλλά και με την δυνατότητα αξιολόγησης του Μοnolix εφόσον οι προσομοιωμένες τιμές προσεγγίζουν τις υπολογισθείσες του τελικού μοντέλου.
Συμπεράσματα:
Η εφαρμογή της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής στα δεδομένα του συγκεκριμένου υπό μελέτη πληθυσμού οδήγησε στην ανάπτυξη ενός αξιόπιστου πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου που περιγράφει ικανοποιητικά την φαρμακοκινητική του ανενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης. Σημαντική διατομική μεταβλητότητα βρέθηκε στην πλειονότητα των φαρμακοκινητικών παραμέτρων με εξαίρεση την ενδοδιαμεριματική κάθαρση Q, η οποία ενδεχομένως να οφείλεται σε παρουσία συννοσηροτήτων. Ισχυρή συσχέτιση εντοπίστηκε μεταξύ του κεντρικού και περιφερικού φαινόμενου όγκου κατανομής (V1 και V2) με τη σταθερά πρωτοταξικής απορρόφησης ka αλλά και μεταξύ των δύο φαινόμενων όγκων κατανομής. Η ύπαρξη αλληλίου CYP2C19 (GENOTYPE 1) βρέθηκε να επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό την ολική και ενδοδιαμερισματική κάθαρση Cl και Q ενώ η χορήγηση διαφορετικού βιοισοδύναμου σκευάσματος Clovelen (DRUG 1) και Grepid (DRUG 2) να μεταβάλλει σε σημαντικό βαθμό τον περιφερικό όγκο κατανομής V2 επηρεάζοντας πιθανόν τις χορηγήσεις δόσεων εφόδου. Η περαιτέρω έρευνα, η οποία θα εισάγει επιπλέον συννοσηρότητες ως συμμεταβλητές ή θα διαπιστώνει την μεταβολή του όγκου κατανομής ανάλογα με την βιοισοδύναμη μορφή της κλοπιδογρέλης, θα μπορούσε να συμβάλλει στην επιβεβαίωση των ευρημάτων της παρούσας εργασίας και στην βελτιστοποίηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της κλοπιδογρέλης, μέσω εξαγωγής έμμεσων συμπερασμάτων από τη φαρμακοκινητική του ανενεργού μεταβολίτη.
Λέξεις-κλειδιά:
Στεφανιαία νόσος, Κλοπιδογρέλη, ανενεργός-καρβοξυλικός μεταβολίτης της Κλοπιδογρέλης, πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο, μη γραμμική ανάλυση μικτών επιδράσεων, Bootstrap.
