Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Διδώ Βασιλακοπούλου, Αναπληρώτρια καθηγήτρια, τμήμα Βιολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Περίληψη:
Η μόλυνση με τον ιό του Δάγγειου πυρετού είναι μία άκρως απειλητική για τη ζωή λοίμωξη στις τροπικές χώρες. Η έρευνα για την ανάπτυξη ενός αποτελεσματικού εμβολίου που θα προστατεύει ικανοποιητικά και από τους 4 ορότυπους με ελάχιστες παρενέργειες στον άνθρωπο, συνεχίζεται. Είναι γνωστό ότι μόλυνση με DENV μπορεί να προκαλέσει ένα ευρύ φάσμα κλινικών συμπτωμάτων εκ των οποίων ολοένα και μεγαλύτερη έμφαση δίνεται στις, μέχρι πρότινος, μη συνηθισμένες νευρολογικές επιπλοκές με την αιτιολογία του φαινομένου αυτού να παραμένει, ωστόσο, άγνωστη. Πρόσφατα αποτελέσματα του εργαστηρίου Μοριακής Ιολογίας του ΕΙΠ ανέδειξαν την αλληλεπίδραση μεταξύ της L-Dopa αποκαρβοξυλάσης (DDC) και της ιϊκής μόλυνσης με τους ιούς της οικογένειας Flaviviridae. Η DDC αποτελεί κύριο ρυθμιστή της νευροδιαβιβαστικής λειτουργίας όντας το υπεύθυνο ένζυμο για την σύνθεση των βιογενών αμινών, των κατεξοχήν απαραίτητων μορίων για την νευροδιαβιβαστική λειτουργία του ΚΝΣ με εξίσου σημαντικό ρόλο, όμως, στην σηματοδότηση που λαμβάνει χώρα στους περιφερικούς ιστούς. Επιπλέον, η DDC κατέχει καθοριστικό ρόλο σε κύρια σηματοδοτικά μονοπάτια που σχετίζονται με τη κυτταρική βιωσιμότητα και απόπτωση, τα οποία με τη σειρά τους επηρεάζονται από την ιϊκή μόλυνση. Ταυτόχρονα, τα προϊόντα της (ισταμίνη) ή υποδοχείς τους (υποδοχείς ντοπαμίνης D2 και D4) παίζουν ρόλο στην είσοδο του DENV.
Με βάση τα παραπάνω και σε συνδυασμό με τα μέχρι τώρα αποτελέσματα του εργαστηρίου, στα πλαίσια της εργασίας αυτής πραγματοποιήθηκε εκτενέστερη μελέτη της αμφίρροπης αρνητικής σχέσης που φαίνεται να επικρατεί μεταξύ της DDC και της μόλυνσης με DENV. Η επαγωγή καθώς και η καταστολή της έκφρασης αλλά και της ενζυμικής ενεργότητας μελετήθηκαν ως προς την επίδραση τους στον ιϊκό πολλαπλασιασμό. Σε δεύτερο χρόνο, η μελέτη επεκτάθηκε στο μεταβολικό μονοπάτι εκατέρωθεν της βιοσύνθεσης των προϊόντων της DDC. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στις οξειδάσες των μονοαμινών (ΜΑΟ), ένζυμα υπεύθυνα για την αποικοδόμηση των ελεύθερων στο κυτταρόπλασμα αμινών, καθώς και στους κυστιδιακούς μεταφορείς μονοαμινών (VMATs) που είναι υπεύθυνοι για την αποθήκευση τους στα εκκριτικά κυστίδια. Ακολούθως, για την κατανόηση των εμπλεκόμενων μηχανισμών, μελετήθηκε η ενδεχόμενη συσχέτιση του οξειδωτικού στρες, απόρροια της δυσλειτουργίας του μεταβολικού μονοπατιού των μονοαμινών, με τον ιϊκό πολλαπλασιασμό, εστιάζοντας στην σημασία της οξειδοαναγωγικής ομοιόστασης στην έκβαση της μόλυνσης με DENV.
Επιπλέον, μελετήθηκε μία σειρά καινοτόμων αντιϊκών ουσιών ως προς τη δράση τους έναντι του ιού της Ηπατίτιδας Β (HBV). Ο HBV είναι η συχνότερη αιτία πρόκλησης χρόνιας ηπατικής νόσου, παρόλο που υπάρχουν εγκεκριμένα εμβόλια. Αναλυτικότερα, σχεδιάστηκε και συντέθηκε μία σειρά καινοτόμων ιμιδαζο [4,5-b] πυριδινών προκειμένου να μελετηθεί η βιολογική δράση τους ως πιθανοί αναστολείς του HBV. Η αντί-HBV δραστικότητα τους εκτιμήθηκε σε in vitro σύστημα μόλυνσης. Από το σύνολο των αναστολέων που ελέγχθηκαν, μελετήθηκε ο πιθανός μηχανισμός δράσης επιλεγμένων ομάδων ενώσεων, εστιάζοντας στην εξακρίβωση του σταδίου που στοχεύουν στον ιϊκό κύκλο ζωής.
