Drug disposition and characteristics of contents in the upper gastrointestinal lumen of healthy adults after a standard high-calorie high fat meal – Implications for the in vitro drug testing conditions

Διδακτορική Διατριβή uoadl:2932390 6 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τμήμα Φαρμακευτικής
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2021-01-11
Έτος εκπόνησης:
2021
Συγγραφέας:
Πενταφράγκα Χριστίνα
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Christos Reppas, Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Mira Symillides, Associate Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Maria Vertzoni, Assistant Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Jennifer Dressman, Professor, Institute of Pharmaceutical Technology, Johann Wolfgang Goethe University, Germany
Catriona O’ Driscoll, Professor, School of Pharmacy, University College Cork, Ireland
George Imanidis, Professor, Institute of Pharma Technology, University of Applied Sciences Northwestern Switzerland, Switzerland; Department of Pharmaceutical Sciences, University of Basel, Switzerland
Dimitrios Fatouros, Professor, Department of Pharmacy, Aristotle University of Thessaloniki, Greece
Πρωτότυπος Τίτλος:
Drug disposition and characteristics of contents in the upper gastrointestinal lumen of healthy adults after a standard high-calorie high fat meal – Implications for the in vitro drug testing conditions
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Κατανομή φαρμάκων και χαρακτηριστικά των περιεχομένων του ανωτέρου γαστρεντερικού αυλού υγιών ενηλίκων μετά από πρότυπο γεύμα υψηλής θερμιδικής αξίας και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά – Προεκτάσεις στις in vitro δοκιμαστικές συνθήκες
Περίληψη:
Στόχοι
Να ποσοτικοποιηθεί η παρουσία στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό και να κατανοηθεί η διαδικασία της γαστρεντερικής μεταφοράς φαρμάκων με υψηλή εντερική διαπερατότητα, σε συνθήκες που προσομοιώνουν την κατάσταση μετά την αποσάθρωση φαρμακευτικών προϊόντων άμεσης αποδέσμευσης, στις μελέτες βιοδιαθεσιμότητας/βιοϊσοδυναμίας κατά την περίοδο πέψης.
Να εκτιμηθούν τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των περιεχομένων του στομάχου και του ανώτερου λεπτού εντέρου και των αντιστοίχων υδατικών και μικκυλιακών φάσεων, μετά από τη χορήγηση του γεύματος που χρησιμοποιείται για να επάγει την περίοδο πέψης στις μελέτες βιοδιαθεσιμότητας/βιοϊσοδυναμίας (πρότυπο γεύμα).
Να αξιολογηθεί η ανάγκη τροποποιήσεων σε in vitro μεθοδολογίες που χρησιμοποιούνται σήμερα για την εκτίμηση της ενδοαυλικής συμπεριφοράς per os χορηγούμενων προϊόντων στη διάρκεια της πέψης και συγκεκριμένα: (α) να αξιολογηθεί η επάρκεια της προσομοίωσης των ενδοαυλικών χαρακτηριστικών με τα υγρά μέσα που χρησιμοποιούνται σήμερα στις in vitro δοκιμασίες εκτίμησης της ενδοαυλικής συμπεριφοράς per os χορηγούμενων φαρμάκων, και (β) να εκτιμηθεί η επάρκεια της in vitro προσομοίωσης του ενδοαυλικού περιβάλλοντος με τη χρήση της διάταξης ΤΙΜ-1.
Μέθοδοι
Οκτώ υγιείς ενήλικοι άνδρες εθελοντές συμμετείχαν σε μια τυχαιοποιημένη, απλής δόσης, δύο φάσεων, διασταυρωτή μελέτη. Το πρότυπο γεύμα, που περιείχε τον μη απορροφούμενο δείκτη ερυθρό της φαινόλης, χορηγήθηκε στο άντρο μέσω ενός ρινο-γαστρο-δωδεκαδακτυλικού σωλήνα. Τα φάρμακα, παρακεταμόλη και δαναζόλη, χορηγήθηκαν υπό μορφή διαλυμάτων (Φάση Ι) και εναιωρημάτων (Φάση ΙΙ) με ένα ποτήρι νερό, 30 min μετά την έναρξη χορήγησης του γεύματος. Δείγματα αναρροφήθηκαν από το άντρο και το ανώτερο λεπτό έντερο για τις επόμενες τέσσερις ώρες. Τα δείγματα αναλύθηκαν για το περιεχόμενο τους σε φάρμακα, ερυθρό της φαινόλης, pH, ρυθμιστική χωρητικότητα, ιξώδες, ωσμωτικότητα, και παρουσία διαλυτοποιητικών παραγόντων.
Στα πειράματα με τη διάταξη ΤΙΜ-1 προσομοιώθηκε το πρωτόκολλο της κλινικής μελέτης.
Αποτελέσματα
Οι φαινόμενες συγκεντρώσεις στην υδατική φάση των γαστρικών περιεχομένων ήταν υψηλότερες από αυτές στη μικκυλιακή φάση των περιεχομένων του ανώτερου λεπτού εντέρου για την παρακεταμόλη. Το αντίθετο παρατηρήθηκε για τη δαναζόλη. Η γαστρεντερική μεταφορά της παρακεταμόλης (υδατικό διάλυμα ή εναιώρημα) και της δαναζόλης (υδατικό εναιώρημα) θα μπορούσε να περιγραφεί ως μια φαινόμενη πρωτοταξική διαδικασία. Η μεταφορά του λιπιδικού διαλύματος δαναζόλης παρουσίασε πολύ υψηλή διατομική μεταβλητότητα.
Το ιξώδες των περιεχομένων του ανώτερου γαστρεντερικού αυλού ήταν πολύ υψηλότερο από τις τιμές που έχουν αναφερθεί για τη διαπεπτική περίοδο.
Προτάθηκαν νέα μέσα για την προσομοίωση των ενδογαστρικών περιεχομένων και της υδατικής φάσης των ενδογαστρικών περιεχομένων. Η διάταξη ΤΙΜ-1 προσομοίωσε ικανοποιητικά την παρουσία της παρακεταμόλης (διάλυμα και εναιώρημα) και της δαναζόλης (εναιώρημα) στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό, όχι όμως τις εκκρίσεις στο στόμαχο, την πέψη των λιπών και τα επίπεδα χολικών οξέων στο δωδεκαδάκτυλο.
Συμπεράσματα
Οι συγκεντρώσεις στα περιεχόμενα και στην υδατική/μικκυλιακή φάση των ενδοαυλικών περιεχομένων και οι τιμές των παραμέτρων που διέπουν την κινητική της γαστρεντερικής μεταφοράς των φαρμάκων μετά τη χορήγηση του προτύπου γεύματος περιεγράφηκαν για πρώτη φορά.
Αντιπροσωπευτικές τιμές ιξώδους για τα περιεχόμενα του στομάχου και του ανωτέρου λεπτού εντέρου, καθώς και η σύσταση μέσων για την Επιπέδου ΙΙ προσομοίωση της υδατικής φάσης των γαστρικών περιεχομένων, μετά το πρότυπο γεύμα, προτάθηκαν για πρώτη φορά.
Τα μέσα προσομοίωσης των ενδογαστρικών περιεχομένων στην περίοδο πέψης θα μπορούσαν να απλοποιηθούν, ενώ η σύσταση του μέσου FeSSIF-V2 επιβεβαιώθηκε ως αντιπροσωπευτική της μικυλλιακής φάσης των περιεχομένων του ανώτερου λεπτού εντέρου. Η διάταξη ΤΙΜ-1 ίσως αποτελέσει χρήσιμο εργαλείο για πολλές κατηγορίες φαρμάκων στο μέλλον εφόσον υπάρξουν βελτιστοποιήσεις στις συνθήκες που επικρατούν στο γαστρικό και στο νηστιδικό διαμέρισμα.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
γαστρεντερική μεταφορά φαρμάκων, περίοδος πέψης, ανώτερος γαστρεντερικός αυλός, φυσικοχημικά χαρακτηριστικά, μικκυλιακή φάση, μοντέλο ΤΙΜ-1
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
3
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
87
Αριθμός σελίδων:
223

PhD Thesis Pentafragka Christina.pdf
17 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2024-01-13.