Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ιωάννης Παπαναστασίου, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Στην παρούσα εργασία περιγράφεται ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων 4-φθορο-3(θειαζολ-2 ή 4-υλ)ανιλινικών παραγώγων I-IV καθώς και η φαρμακολογική αξιολόγηση της αντιμυκοβακτηριδιακής τους δράσης.
Στον γενικό τύπο των προαναφερθέντων ενώσεων, διατηρείται σταθερός ο 2,4-δισυποκατεστημένος 1,3-θειαζολικός πυρήνας ως κεντρικός πυρήνας στον σκελετό των ενώσεων και αλλάζει η σχετική θέση των δύο υποκαταστάσεων εκατέρωθεν του ετερόκυκλου. Η μία υποκατάσταση στη θέση C-2 ή C-4, αντίστοιχα, του θειαζολικού πυρήνα αποτελείται από ένα φαινολικό ή 2-πυριδινικό δακτύλιο και συνιστά το αρωματικό άκρο. Ομοίως, η υποκατάσταση στη θέση C-4 ή C-2 του θειαζολίου αποτελείται από τον ανιλινικό δακτύλιο, ο οποίος συνδέεται με αμιδικό δεσμό με πλάγια αλυσίδα.
Ακολούθως, σχεδιάστηκαν οι ενώσεις με ποικιλία υποκατάστασης στην πλάγια αλυσίδα με σκοπό την εξαγωγή των σχέσεων δομής δράσης των υποκαταστάσεων αυτών. Αρχικά, συντέθηκαν τα βενζαμίδια 5,27,48 και 61, οι αροϋλο-υποκατατεστημένες ενώσεις που φέρουν σε παρα- θέση άτομο φθορίου, 6,28,49 και 62 ή σε μετα-θέση, 7,29 και 63, αντίστοιχα. Στην ίδια θέση υποκατάστασης χρησιμοποιήθηκε και κυανομάδα στα αντίστοιχα παράγωγα 8,30,50 και 64. Η κυανομάδα αντικαταστάθηκε από πρωτοταγή αμινομάδα, στις ενώσεις 21 και 40. Επιπλέον, για την μελέτη της αρωματικής υποκατάστασης, συντέθηκαν, τα ακετυλοφαινυλο-παράγωγα 9,31,51 και 61, στα οποία ο βενζολικός πυρήνας έχει μεγαλύτερο βαθμό ελευθερίας, λόγω της ακετοξυ-ομάδας που παρεμβάλλεται ανάμεσα στους δύο δακτυλίους, τον θειαζολικό και βενζολικό. Στη συνέχεια, συντέθηκαν παράγωγα με υποκαταστάτες ετερόκυκλους, όπως την 3-θειοφαινυλο-, την 5-νιτροφουραν-2-υλο-, την 3-μεθυλοφουραν-2-υλο-, την 2-πυριδινυλο- και την 1Η-ινδολ-2-υλο-ομάδα και παράγωγα με αλειφατικούς δακτυλίους με 3 έως 10 άτομα ανθράκων. Τέλος, έγινε αντικατάσταση του αμιδικού δεσμού της πλάγιας αλυσίδας με ουρεϊδικό δεσμό και σύνθεση των αντίστοιχων παραγώγων 15,16,35 και 66, με πενταμελή ή εξαμελής ετερόκυκλος και παρα-χλωρο-ανιλίνη, στα πλαίσια των εξεταζόμενων σχέσεων δομών-δράσεων.
Η φαρμακολογική αξιολόγηση των ενώσεων της παρούσας εργασίας βρίσκεται σε εξέλιξη. Ο προκαταρκτικός έλεγχος ανέδειξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα ως προς την αντιμυκοβακτηριδιακή δράση ορισμένων παραγώγων, που απαιτούν περαιτέρω ανάλυση και αξιολόγηση.
Λέξεις-κλειδιά:
φυματίωση, αντιμυκοβακτηριδιακά, θεραπεία, καρβοξαμίδια, θειαζόλιο
