Νέοι λακταμικοί στεροειδείς αλκυλιωτές αναστολείς των PARP1/ PARP2 για τη στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών

Διδακτορική Διατριβή uoadl:3228738 5 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τμήμα Ιατρικής
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2022-08-03
Έτος εκπόνησης:
2022
Συγγραφέας:
Νικολεουσάκος Νικόλαος
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Γκρινιάτσος Ιωάννης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Τσαρμπόπουλος Αντώνιος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Βρυώνη Γεωργία, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Τραφαλής Δημήτριος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ, Επιβλέπων
Μουρούζης Ιορδάνης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Δάλλα Χριστίνα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αρμακόλας Αθανάσιος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Νέοι λακταμικοί στεροειδείς αλκυλιωτές αναστολείς των PARP1/ PARP2 για τη στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Νέοι λακταμικοί στεροειδείς αλκυλιωτές αναστολείς των PARP1/ PARP2 για τη στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών
Περίληψη:
Στην παρούσα διδακτορική διατριβή ερευνάται η αντικαρκινική δράση νεοσυντιθέμενων ομο-αζα-στεροειδικών παραγώγων έναντι καρκινικών κυττάρων ωοθηκών.
Ο καρκίνος των ωοθηκών αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες θανάτου από καρκίνο για το γυναικείο πληθυσμό. Επί του παρόντος, η συνηθέστερη θεραπεία περιλαμβάνει χειρουργική επέμβαση και συνδυαστική χημειοθεραπεία πλατίνας / ταξανών. Ωστόσο, η θεραπεία αποδεικνύεται αναποτελεσματική για ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών λόγω της εμφάνισης ανθεκτικότητας στα χημειοθεραπευτικά σχήματα. Κατά συνέπεια, κρίνεται απαραίτητη η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων ικανών να παρακάμπτουν τη χημειο-ανθεκτικότητα και παράλληλα να βελτιστοποιούν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, ελαττώνοντας ταυτόχρονα τις τοξικές δράσεις των φαρμάκων. Κληρονομούμενες μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών. Τα γονίδια αυτά εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA, μέσω του ομόλογου ανασυνδυασμού και της δίκλωνης επιδιόρθωσης του γενετικού υλικού.
Οι PARPs, με έμφαση στην PARP-1 και PARP-2 που κυριαρχούν (80% περίπου όλων των λειτουργιών), αποτελούν πρωτεϊνικά μόρια που εμφανίζονται σε ποικιλία από βιοχημικές διαδικασίες και μοριακά μονοπάτια. Ένα από αυτά, είναι ένας δεύτερος βασικός μηχανισμός επιδιόρθωσης, η επιδιόρθωση μονού κλώνου του DNA, που αναλαμβάνει σε κύτταρα με έλλειψη BRCA λειτουργικότητας και αφορά την ενεργότητα των ενζύμων PARP-1/2. Καρκινικά κύτταρα με τέτοια δυσλειτουργικότητα, αποτελούν εξαιρετικό στόχο για φαρμακευτική χρήση αναστολέων των ενζύμων PARP, αφού παρακάμπτεται η επιδιόρθωση και επέρχεται κυτταρικός θάνατος.
Η μεθοδολογία της παρούσας ερευνητικής διατριβής περιλαμβάνει δύο πειραματικές προσεγγίσεις: Η πρώτη αφορά τον in silico σχεδιασμό, την αξιολόγηση των ADMET ιδιοτήτων και της ανασταλτικής προς τις PARP λειτουργίας μέσω μοντελικής μοριακής πρόσδεσης (molrcular docking), αλλά και τη σύνθεση όσων νέων αζωτούχων στεροειδών μορίων προκριθούν από τις παραπάνω διαδικασίες, ενώ η δεύτερη επικεντρώνεται στην αξιολόγηση της βιολογικής δραστηριότητας τους in vitro και μοριακά, μέσω μεθόδων MTT, χρωματομετρίας ELISA και PCR ως προς την κυτταροτοξικότητα, την αναστολή της PARP και τις μεταγραφικές τους επιδράσεις αντίστοιχα.
Τα νέα μελετούμενα μόρια έχουν δομή υβριδικών- λακταμικών στεροειδών παραγώγων, συζευγμένα με αλκυλιωτές, δηλαδή τοξικά μόρια που προκαλούν βλάβη στο DNA. Από τα αποτελέσματα της μελέτης, αποδεικνύεται ότι αποτελούν αντικαρκινικούς παράγοντες με εξειδικευμένη κυτταροτοξική δράση ενάντια στα καρκινικά κύτταρα, ενώ παράλληλα εμφανίζουν μειωμένη τοξικότητα και σημαντική ανασταλτική δράση προς τις πρωτεΐνες PARP-1 και PARP-2.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Καρκίνος ωοθηκών, Υβριδικοί λακταμικοί στεροειδείς αλκυλιωτές, Αντικαρκινικοί/ αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Αναστολείς PARP1/ PARP2, Συνθετική θνησιμότητα, Αναστολή PARP
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
315
Αριθμός σελίδων:
222
Nikoleousakos_Nikolaos_PhD.pdf (16 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο