Understanding and evaluating the performance of orally administered medicinal products in the upper and in the lower gastrointestinal lumen

Διδακτορική Διατριβή uoadl:3255414 56 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τμήμα Φαρμακευτικής
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2022-12-08
Έτος εκπόνησης:
2022
Συγγραφέας:
Κωσταντίνη Χριστίνα
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Maria Vertzoni, Associate Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Christos Reppas, Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Paraskevas Dallas, Assistant Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Sophia Antimisiaris, Professor, Department of Pharmacy, University of Patras, Greece
Annette Bauer-Brandl, Professor, Department of Physics, Chemistry and Pharmacy, University of Southern Denmark, Denmark
Dimitrios Fatouros, Professor, Department of Pharmacy, Aristotle University of Thessaloniki, Greece
Brendan Griffin, Professor, School of Pharmacy, University College Cork, Ireland
Πρωτότυπος Τίτλος:
Understanding and evaluating the performance of orally administered medicinal products in the upper and in the lower gastrointestinal lumen
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Κατανόηση και εκτίμηση της συμπεριφοράς από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών και ιατροτεχνολογικών προϊόντων στο γαστρεντερικό αυλό
Περίληψη:
Η παρούσα εργασία είχε τρεις βασικούς στόχους:
1. Την αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας ενός μασώμενου δισκίου που περιέχει
εξουδετερωτικά του γαστρικού οξέος.
2. Την αξιολόγηση της διάταξης BioGIT ως ένα in vitro εργαλείο για την εκτίμηση διαφορών
στην αρχική έκθεση του φαρμάκου υπό συνθήκες κανονικής και μειωμένης γαστρικής
οξύτητας.
3. Την αξιολόγηση της χρησιμότητας του βελτιστοποιημένου υλικού από κόπρανα ενηλίκων
στην προσομοίωση της βακτηριακής διάσπασης σουλφοξειδίων στο παχύ έντερο.
Για την αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας του μασώμενου δισκίου ΑΑ που
περιέχει εξουδετερωτικά του γαστρικού οξέος [ανθρακικό ασβέστιο (0,500 g/δισκίο) και
οξείδιο του μαγνησίου (0,250 g/δισκίο), δισκία ΑΑ], δώδεκα υγιείς ενήλικοι άνδρες εθελοντές
διασωληνώθηκαν με ρινογαστρικό σωλήνα σίτισης και δείγματα αναρροφήθηκαν από το
άντρο του στομάχου για 60 λεπτά πριν και 60 λεπτά μετά την χορήγηση δύο δισκίων ΑΑ. Το
pH μετρήθηκε αμέσως μετά την αναρρόφηση κάθε δείγματος. Οι μεμονωμένες τιμές pH
κυμαινόταν από 1,2 ως 2,7 πριν τη χορήγηση των δισκίων ΑΑ. Πέντε λεπτά μετά τη χορήγηση
δυο δισκίων ΑΑ, το pH στο στόμαχο αυξήθηκε και οι τιμές κυμαινόταν από 5,8 έως 9,1. Ο
χρόνος που απαιτήθηκε ώστε οι τιμές να επανέλθουν στις τιμές pH πριν τη χορήγηση των
δισκίων ΑΑ διαφέρε μεταξύ των εθελοντών. Η χορήγηση δυο δισκίων ΑΑ αυξάνει το γαστρικό
pH υγειών ενήλικων εθελοντών κατά τη διαπεπτική περίοδο και οι τιμές που παρατηρήθηκαν
ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερες από τις αντίστοιχες που μετρήθηκαν πριν τη
χορήγηση των δισκίων.
Για την αξιολόγηση της διάταξης BioGIT (Biorelevant Gastrointestinal Transfer) ως ένα in vitro
εργαλείο για την εκτίμηση διαφορών στην αρχική έκθεση του φαρμάκου, εκτιμήθηκε η
επίδραση της δόσης ή/και του προϊόντος στην αρχική έκθεση μετά τη χορήγηση προϊόντων
άμεσης αποδέσμευσης ή προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες λιπόφιλων μορίων με ένα
ποτήρι νερό κατά τη διαπεπτική περίοδο. Μελετήθηκαν διάφορες δόσεις ή/και προϊόντα
τριών φαρμάκων (Compound A, Compound E και φαινοφιβράτη) και τα δεδομένα που
ελήφθησαν από το BioGIT αξιολογήθηκαν σε σχέση με τα αντίστοιχα δεδομένα στο πλάσμα.
Η μέση τιμή των τιμών AUC0-50min που υπολογίστηκε από τα δεδομένα του BioGIT ήταν
χρήσιμη για την εκτίμηση της επίδρασης της δόσης ή/και του προϊόντος στην αρχική έκθεση
μετά τη χορήγηση λιπόφιλων φαρμάκων σε υγιείς ενήλικες κατά τη διαπεπτική περίοδο. Με
βάση τα δεδομένα των φαρμάκων/προϊόντων από αυτήν τη μελέτη και από δημοσιευμένα
δεδομένα υπολογίστηκαν οι λόγοι των τιμών AUC για τα δεδομένα του BioGIT και του x πλάσματος. Οι λόγοι μετατράπηκαν σε λογαριθμικούς και ενσωματώθηκαν σε προγενέστερη
συσχέτιση λογαριθμικών λόγων BioGIT AUC0-50min και λογαριθμικών λόγων πλάσματος AUC0-
60min με στόχο να βελτιωθεί η συσχέτιση. Η ενσωμάτωση αυτών των δεδομένων βελτίωσε τα
χαρακτηριστικά της συσχέτισης και επιβεβαίωσε τη χρησιμότητα του BioGIT στην εκτίμηση
της επίδρασης της δόσης ή/και του προϊόντος στην αρχική έκθεση. Μελετήθηκαν πιθανοί
περιορισμοί του συστήματος BioGIT στην εκτίμηση της δόσης ή του προϊόντος στην αρχική
έκθεση κατά τη διαπεπτική περίοδο που οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι τα δεδομένα του
BioGIT πρέπει να χρησιμοποιούνται με επιφύλαξη όταν η μεταβλητότητα είναι υψηλή, όταν
η χορήγηση δεν έχει γίνει με ένα ποτήρι νερό ή/και όταν χορηγούνται υδατικά διαλύματα.
Αξίζει να σημειωθεί ότι η ταχεία διάλυση των νανοσωματιδίων μετά από τη χορήγηση
λιπόφιλων ασθενών βάσεων απαιτεί τη ρύθμιση του pH του γαστρικού διαμερίσματος του
BioGIT σε ελαφρώς υψηλότερες τιμές. Αυτοί οι περιορισμοί πιθανώς να ισχύουν και για
παρόμοιες in vitro μεθοδολογίες για τις οποίες όμως αντίστοιχα δεδομένα δεν είναι
διαθέσιμα. Τέλος, αξιολογήθηκε η χρησιμότητα του συστήματος BioGIT στην εκτίμηση της
επίδρασης της μειωμένης οξύτητας των γαστρικών περιεχομένων στις ενδοαυλικές
συγκεντρώσεις. Μελετήθηκαν τρία λιπόφιλα φάρμακα ασθενών βάσεων (θειϊκό άλας
ινδιναβίρης, θειϊκό άλας αταζαναβίρης και ριτοναβίρη). Το BioGIT μπόρεσε να προβλέψει
διαφορές που οφείλονται στη μειωμένη οξύτητα των γαστρικών περιεχομένων κατά τη
διαπεπτική περίοδο. Στην περίπτωση που οι ασθενείς βάσεις χορηγούνται με τη μορφή
άλατος, πιθανές διαφορές μεταξύ των γαστρικών/ενδοαυλικών περιεχομένων και της
σύστασης των προσομοιωμένων μέσων διάλυσης μπορεί να οδηγήσει σε υπό (ή υπερ)
εκτίμηση του μεγέθους της επίδρασης.
Για την αξιολόγηση της χρησιμότητας του βελτιστοποιημένου υλικού από κόπρανα ενηλίκων
(SCoB) στην προσομοίωση της βακτηριακής διάσπασης σουλφοξειδίων στο παχύ έντερο,
πραγματοποιήθηκαν ex vivo πειράματα διάσπασης της σουλινδάκης και της
σουλφινπυραζόνης σε SCoB υπό αναερόβιες συνθήκες και τα δεδομένα αξιολογήθηκαν σε
σχέση με in vivo δεδομένα. Η διάσπαση και των δύο ενώσεων ήταν σημαντική. Με βάση τα
δεδομένα της σουλινδάκης και των δυο κύριων μεταβολιτών της, της σουλφόνης και του
σουλφίδιου, προκύπτει ότι η σουλινδάκη μετατρέπεται αποκλειστικά σε σουλφίδιο
οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι το μικροβίωμα του παχέος εντέρου ανάγει τα σουλφοξείδια
ενώ δεν αναμένεται να ανιχνευθούν προϊόντα οξείδωσης. Το βελτιστοποιημένο υλικό από
κόπρανα ενηλίκων μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της δράσης της
σουλφοαναγωγάσης στο παχύ έντερο στα αρχικά στάδια της διαδικασίας της ανάπτυξης
νέων φαρμάκων.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
αντιόξινα, BioGIT, υποχλωρυδρία, βελτιστοποιημένο υλικό από κόπρανα ανθρώπων, φαρμακευτικά προϊόντα άμεσης αποδέσμευσης
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
4
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
178
Αριθμός σελίδων:
173
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2028-05-04.

Kostantini_Christina-PhD_Thesis.pdf
5 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2028-05-04.