Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μαριάννα Πολίτου, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Άνθη Τραυλού, Ομότιμη Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Τα Μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα (ΜΥΝ) είναι κλωνικές νεοπλασματικές διαταραχές του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου με αποτέλεσμα τη μυελική υπερπλασία και την άλλοτε διαφορετικού βαθμού λευκοκυττάρωση, ερυθροκυττάρωση ή/και θρομβοκυττάρωση. Η αληθής πολυκυτταραιμία (polycythmeia vera, PV), η ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση (essential thrombocytosis, ET) και η μυελοΐνωση (myelofibrosis, MF) αποτελούν τα κλασσικά BCR/ABL αρνητικά μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα σύμφωνα με την ταξινόμηση της WHO (World Health Organization) του 2022, και αν και διαφορετικές νοσολογικές οντότητες μοιράζονται πολλά κοινά παθοφυσιολογικά, εργαστηριακά και κλινικά γνωρίσματα. Η πρόσφατη ανακάλυψη της «οδηγού μετάλλαξης» JAK2V617F που οδηγεί σε υπέρμετρη ενεργοποίηση του μονοπατίου ενδοκυττάριας σηματοδότησης JAK/STAT, καθώς και άλλων λιγότερων συχνών «οδηγών μεταλλάξεων» με αντίστοιχο παθοφυσιολογικό αντίκτυπο (CALR, MPL, JAK2 exon 12), έχει συμβάλλει σημαντικά στην κατανόηση του παθογενετικού μηχανισμού τους.
Τα ΜΥΝ χαρακτηρίζονται από κίνδυνο ινωτικής ή λευχαιμικής εκτροπής καθώς και από αυξημένο θρομβωτικό κίνδυνο. Η αρτηριακή ή φλεβική θρόμβωση αποτελούν την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας των ασθενών. Τα ΜΥΝ χαρακτηρίζονται από διπλάσιο θρομβωτικό κίνδυνο σε σχέση με τις δευτεροπαθείς καταστάσεις που προκαλούν ερυθροκυττάρωση ή/και θρομβοκυττάρωση. Επιπλέον, σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, οι ασθενείς με ΜΥΝ παρουσιάζουν 3 φορές έως και 10 φορές υψηλότερο κίνδυνο αρτηριακής και φλεβικής θρόμβωσης αντίστοιχα, ενώ αυξημένος είναι και ο κίνδυνος υποτροπής της θρόμβωσης στους ασθενείς αυτούς.
Αποδεδειγμένοι κλινικοί παράγοντες κινδύνου θρόμβωσης αποτελούν η ηλικία >60 ετών, το ιστορικό θρόμβωσης, οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου και η παρουσία της μετάλλαξης JAK2V617F, οι οποίοι συνεισφέρουν στην διαστρωμάτωση κινδύνου των ασθενών και στο σχεδιασμό της θεραπευτικής στρατηγικής. Ωστόσο, η ακριβής πρόβλεψη του θρομβωτικού κινδύνου αποτελεί ακόμη μια πρόκληση καθώς δεν υπάρχουν επαρκείς προβλεπτικοί βιοδείκτες.
Οι παθογενετικοί μηχανισμοί που υπεισέρχονται στη θρομβωτική διάθεση στα ΜΥΝ είναι πολύπλοκοι και δεν έχουν διαλευκανθεί πλήρως επί του παρόντος. Περιλαμβάνουν σύνθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ κυτταρικών στοιχείων του
αίματος, των πλασματικών παραγόντων πήξης (μικροσωματίδια, φυσικοί ανασταλτές), των ενδοθηλιακών κυττάρων και των μεσολαβητών της φλεγμονής. Στα ΜΥΝ τα έμμορφα στοιχεία του αίματος (λευκά αιμοσφαίρια, αιμοπετάλια, ερυθρά αιμοσφαίρια) είναι αυξημένα σε αριθμό αλλά παράλληλα φέρουν και ποιοτικές μεταβολές που συνεισφέρουν σε έναν ενεργοποιημένο προθρομβωτικό φαινότυπο. Οι οδηγές μεταλλάξεις των ΜΥΝ ενισχύουν το θρομβωτικό περιβάλλον ενώ η χρόνια φλεγμονώδης κατάσταση που υπάρχει προάγει περαιτέρω την κλωνική επέκταση της νόσου, δημιουργώντας μια ανατροφοδοτούμενη αλυσίδα θρόμβωσης-φλεγμονής.
Πρόσφατα έχει περιγραφεί ο ρόλος της διαδικασίας της ανοσοθρόμβωσης (immunothrombosis) ως παθογενετικός μηχανισμός θρόμβωσης σε διάφορες καταστάσεις όπως η στεφανιαία νόσος και τα αυτοάνοσα νοσήματα. Η διαδικασία αυτή συνδέει τη φυσική ανοσία με τη θρόμβωση ως επικουρικός μηχανισμός της φυσικής ανοσίας για τον περιορισμό της εξάπλωσης παθογόνων-εισοβολέων. Η ανοσοθρόμβωση προάγεται κυρίως από ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα που σχηματίζουν NETs, και από μονοκύτταρα και υποστηρίζεται από τη δημιουργία μικροθρόμβων σε μικρά αγγεία. Ο ρόλος των ενεργοποιημένων λευκοκυττάρων στη θρόμβωση στα ΜΥΝ έχει υποστηρηχθεί σε πολλές μελέτες που δείχνουν την αυξημένη κυκλοφορία στο πλάσμα δεικτών ενεργοποίησης και πρωτεολυτικών ενζύμων των ουδετεροφίλων. Όσον αφορά πιο συγκεκριμένα στο μηχανισμό της ανοσοθρόμβωσης, τα δεδομένα είναι λιγότερα, εντούτοις υποστηρίζουν την αυξημένη ΝΕΤωση στους ασθενείς αυτούς, καθώς και την αυξημένη αλληλεπίδραση αιμοπεταλίων-λευκοκυττάρων που πυροδοτεί τη δημιουργία ΝΕΤs. Επιπλέον, στη διαδικασία αυτή συμβάλλει η ενισχυμένη αλληλεπίδραση μονοκυττάρων-αιμοπεταλίων καθώς και η αυξημένη πρόσδεση των λευκών αιμοσφαιρίων στο δυσλειτουργικό ενδοθήλιο το οποίο συχνά συμμετέχει στον κακοήθη κλώνο.
Όσον αφορά στην πρόληψη της θρόμβωσης στα ΜΥΝ, οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν με βάση τη διαστρωμάτωση κινδύνου, την αφαίμαξη στην περίπτωση της PV και τη χορήγηση χαμηλής δόσης ασπιρίνης με ή χωρίς την έναρξη αγωγής κυτταρομείωσης. Όσον αφορά στη δευτερογενή προφύλαξη έναντι υποτροπής, τα δεδομένα είναι λιγότερα και χαμηλότερης ισχύος, προκρίνοντας στις περισσότερες περιπτώσεις την επ’ αόριστο λήψη αντιπηκτικής αγωγής με αναστολείς βιταμίνης Κ ή με νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά (DOACs) με εξατομικευμένη προσέγγιση.
Τέλος, η περαιτέρω κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της θρόμβωσης στα ΜΥΝ και η ακριβέστερη περιγραφή της συνεισφοράς της ανοσοθρόμβωσης σε αυτήν αποτελούν σημαντικό ερευνητικό πεδίο που θα συμβάλλει στην πιθανή ανάδειξη νέων βιοδεικτών για ακριβέστερη πρόβλεψη του θρομβωτικού κινδύνου και θεραπευτικών στόχων για την πρόληψη και την αντιμετώπιση των θρομβωτικών επιπλοκών των ασθενών.
Λέξεις-κλειδιά:
Μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα (ΜΥΝ), JAK2V617F μετάλλαξη, Θρόμβωση, Ανοσοθρόμβωση, ΝΕΤs
