Summary:
Το καρκίνωμα του πνεύμονα αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου από καρκίνωμα σε
όλες τις ανεπτυγμένες χώρες. Η συνολική 5-ετής επιβίωση των ασθενών είναι
μικρότερη του 15%. Η θνητότητα από καρκίνωμα του πνεύμονα είναι μεγαλύτερη από
το σύνολο της θνητότητας του καρκινώματος του μαστού, του προστάτη και του
παχέος εντέρου. Το ποσοστό της πενταετούς επιβίωσης δεν έχει ουσιαστικά
μεταβληθεί στις τελευταίες δεκαετίες, παρά την βελτίωση των διαγνωστικών μέσων
και την εφαρμογή νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Η εξάλειψη της καπνιστικής
συνήθειας με την επιβολή κατάλληλων μέτρων αποτελεί την καλύτερη μέθοδο
πρόληψης και μείωσης της επίπτωσης της νόσου. Το 94% των ασθενών είναι
συμπτωματικοί κατά τη στιγμή της διάγνωσης και τα συνηθέστερα συμπτώματα είναι
ο βήχας, η απώλεια βάρους, η δύσπνοια, ο θωρακικός πόνος και η αιμόπτυση.
Κυρίως λόγω της διαφορετικής θεραπευτικής αντιμετώπισης, τα καρκινώματα του
πνεύμονα διακρίνονται σε μικροκυτταρικά και μη- μικροκυτταρικά (ΜΜΚΠ). Οι
συχνότερα απαντώμενοι ιστολογικοί τύποι των τελευταίων είναι το ακανθοκυτταρικό
καρκίνωμα και το αδενοκαρκίνωμα. Για την σταδιοποίηση ακολουθείται το σύστημα
TNM και για τη θεραπεία τρεις μέθοδοι: η χειρουργική, η ακτινοθεραπεία και η
συνδυασμένη χημειοθεραπεία. Στο προχωρημένο στάδιο της νόσου και εφόσον οι
ασθενείς δεν ανταποκριθούν στη χημειοθεραπεία της δεύτερης γραμμής, τότε
προτείνεται η τρίτης γραμμής θεραπεία με αναστολείς του υποδοχέα του
επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGFR). Πιστεύεται ότι μέσα στα επόμενα
χρόνια περισσότερες στοχευμένες θεραπείες θα γίνουν αποδεκτές διευρύνοντας έτσι
τις επιλογές για τη θεραπεία του καρκινώματος του πνεύμονα. Η σημαντική πρόοδος
των τελευταίων ετών στους τομείς της βιολογίας και της γενετικής έχει συμβάλει
ώστε να είναι γενικά αποδεκτή η άποψη ότι το καρκίνωμα του πνεύμονα αποτελεί
την τελική έκφραση μιας πολυσταδιακής εξελικτικής διαδικασίας, η οποία
οφείλεται σε γενετικές και επιγενετικές αλλοιώσεις που προκαλούνται από την
χρόνια έκθεση στα διάφορα καρκινογόνα, με συνέπεια την προοδευτική μετάπτωση
(εξαλλαγή) του φυσιολογικού κυττάρου σε νεοπλασματικό. Η ομοιοστασία των
πολυκύτταρων οργανισμών εξαρτάται σημαντικά από τη σωστή παρουσίαση πληθώρας
σημάτων, στα οποία τα κύτταρα εκτ
ίθενται κατά τη διάρκεια της ζωής. Ποικίλοι διαλυτοί παράγοντες, οι οποίοι
είναι συζευγμένοι με ένα σύνθετο δίκτυο μετάδοσης του σήματος, ρυθμίζουν το
επίπεδο ενεργοποίησης των κυτταρικών υποδοχέων. Το δίκτυο αυτό τελικά,
δημιουργεί σήματα που καθορίζουν την κατάλληλη βιολογική απάντηση. Σε αυτούς
τους κυτταρικούς υποδοχείς ανήκουν και οι υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, μία
από τις οικογένειες των οποίων είναι η οικογένεια των υποδοχέων τυροσινικής
κινάσης του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα. Η οικογένεια των υποδοχέων
τυροσινικής κινάσης του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα αποτελείται από
τέσσερα μέλη: τον EGFR/c-erbB-1, τον HER2/c-erbB-2/c-neu, τον HER3/c-erbB-3 και
τον HER4/c-erbB-4. Όλα τα μέλη της οικογένειας του επιδερμιδικού αυξητικού
παράγοντα χαρακτηρίζονται από αρθρωτή δομή, η οποία αποτελείται από ένα
εξωκυττάριο τμήμα στο οποίο συνδέεται ο προσδέτης (ligand-binding domain), ένα
υδρόφοβο διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμήμα με δραστηριότητα τυροσινικής
κινάσης. Η σύνδεση του προσδέτη προάγει την δημιουργία ομο- ή ετεροδιμερών, τα
οποία με τη σειρά τους πυροδοτούν την αυτοφωσφορυλίωση κυτταροπλασματικών
περιοχών με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης. Τα φωσφορυλιωμένα αυτά αμινοξέα
παριστούν θέσεις πρόσδεσης για ποικιλία μεταβιβαστών σήματος και ρυθμίζουν τα
εγγύς της μεμβράνης βήματα ενός σύνθετου δικτύου σηματοδότησης με τελικό
αποτέλεσμα την κατάλληλη κυτταρική απάντηση σε ένα δεδομένο σήμα. Η απορρύθμιση
αυτού του αυστηρά ελεγχόμενου συστήματος μεταγωγής του σήματος από πρωτεϊνική
υπερέκφραση ή γονιδιακή επέκταση (ενίσχυση, amplification) του υποδοχέα ή
μεταλλάξεις σε ζωτικής σημασίας στοιχεία της οδού και/ή αυτοκρινής διέγερση
μέσω έκτοπων αγκυλών αυξητικών παραγόντων είναι συχνά συνδεδεμένη με την
ανάπτυξη καρκινωμάτων. Εκτεταμένες είναι οι μελέτες σε σχέση με τον ρόλο των
υποδοχέων της οικογένειας του EGFR στο ΜΜΚΠ. Οι περισσότερο μελετημένοι
υποδοχείς είναι οι c-erbB-1 (EGFR) και c-erbB-2 (HER-2 ή c-neu). Έχει
υποστηριχθεί ότι οι υποδοχείς αυτοί εμπλέκονται στην ανάπτυξη, τη μετάσταση,
την αντίσταση στη θεραπεία και την πρόγνωση του καρκινώματος του πνεύμονα, ενώ
σε άλλες μελέτες δεν βρέθηκαν τέτοιες συσχετίσεις. Σήμερα, οι στοχευμένες
θεραπείες έναντι των υποδοχέων αυτών αποτελούν γεγονός, χωρίς όμως να είναι
γνωστή πλ
ήρως η ομάδα των ασθενών η οποία θα μπορούσε να ωφεληθεί από μια τέτοια
θεραπεία.
Η κλινική άποψη που τελικά επικρατεί είναι ότι οι πολλά υποσχόμενες στοχευμένες
θεραπείες δεν είχαν την αναμενόμενη θετική εξέλιξη για τους ασθενείς με ΜΜΚΠ.
Πιθανά αυτό να οφείλεται είτε στη μειωμένη αποτελεσματικότητα των φαρμάκων,
είτε σε αυξημένη τοξικότητα ή και στα δύο. Η αναγνώριση της σημασίας του
επιδερμικού υποδοχέα αυξητικού παράγοντα (EGFR) στην ογκογένεση αλλά και στην
εξέλιξη της νόσου οδήγησε στην ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών έναντι του EGFR,
συμπεριλαμβανομένων των μονοκλωνικών αντισωμάτων σετουξιμάμπη και
πανιτουμουμάμπη, καθώς και των αναστολέων τυροσινικής κινάσης του EGFR,
γεφιτινίμπη, ερλοτινίμπη και λαπατινίμπη για χρήση στη θεραπεία μιας σειράς
συμπαγών όγκων, όπως του παχέος εντέρου, του ορθού, της κεφαλής-λαιμού, του
πνεύμονα, του παγκρέατος και του μαστού. Παρ’όλα αυτά, το τοξικολογικό προφίλ
των στοχευμένων EGFR-θεραπειών, κυρίως αποκλείουν πολλούς από τις σοβαρές
παρενέργειες που παρατηρούνται με κυτταροτοξικούς παράγοντες (αιματολογικές
παρενέργειες και απώλεια μαλλιών), τα οποία σχετίζονται με την ανάπτυξη
δερματολογικής τοξικότητας. Η δερματική τοξικότητα που σχετίζεται με την EGFR
αναστολή περιλαμβάνει το φλυκταινοβλατιδώδες εξάνθημα, την ξηροδερμία και τον
κνησμό, τη σμηγματορροϊκή δερματίτιδα, τη στοματίτιδα, τη δερματική αντίδραση
χειρός-ποδιού, την αλωπεκία ή τριχομεγαλία, τις χρωστικές αλλαγές και την
παρωνυχία.
Οι τοξικότητες του δέρματος που σχετίζεται με EGFR στοχευμένους αναστολείς
μπορεί να προκαλέσουν στους ασθενείς σωματικά και ψυχολογικά συμπτώματα,
ιδιαίτερα όταν προκαλείται εξάνθημα σε εκτεθειμένες περιοχές όπως το πρόσωπο.
Αν και οι ανησυχίες των ασθενών θα πρέπει να συνεκτιμούνται, στις περισσότερες
περιπτώσεις, οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να διαχειρίζονται, χωρίς να
χρήζει τροποποίησης της δοσολογίας ή διακοπή του EGFR-αναστολέα. Επιπλέον, σε
σοβαρές περιπτώσεις, η αναστολή της EGFR είναι προσωρινή, επιτρέποντας την
κατάλληλη παρέμβαση και μείωση της δερματικής τοξικότητας. Ο αλγόριθμος της
προτεινόμενης θεραπείας, όπως προκύπτει στο JNCCN 2009, βασίζεται κυρίως στην
τοπική αντιμετώπιση της συμπτωματολογίας και ενίοτε, σε σοβαρού βαθμού
παρενέργειες (σταδίου3-4) συστήνεται προσέγγιση με συστηματική φαρμακευτική
αγωγή (κυρίως αντιβιοτικά). Ελεγχόμενες μελέτες εξακολουθούν να είναι αναγκαίες
για να αξιολογηθεί πλήρως η αποτελεσματικότητα από τις στρατηγικές που
παρουσιάζονται στον αλγόριθμο, αλλά αυτή η προσέγγιση ελπίζουμε ότι θα
αποτελέσει ένα χρήσιμο οδηγό για τους ιατρούς και νοσηλευτές εξασφαλίζοντας
στους ασθενείς το μέγιστο δυνατό κλινικό όφελος από τη συνεχή και καλώς ανεκτή
στοχευμένη θεραπεία.
