Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Χατζηγιάννης Στέφανος, Παπαθεοδωρίδης Γεώργιος, Βασιλόπουλος Δημήτριος
Περίληψη:
Γενετική ετερογένεια του ιού της ηπατίτιδας Β: Κατανομή γονοτύπων
και συσχέτιση με εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με χρονία HBV λοίμωξη
Εισαγωγή: Ο ρόλος των HBV γονοτύπων και των μεταλλαγών στην περιοχή
του βασικού πυρηνικού προωθητή (BCP) και/ή στην προπυρηνική περιοχή
στη φυσική πορεία της χρονίας ΗBV λοίμωξης παραμένει αντιφατικός και τα
δεδομένα από τη χώρα μας είναι ελάχιστα.
Σκοπός. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να μελετηθούν οι συσχετίσεις των
HBV γονοτύπων και των μεταλλαγών στην προπυρηνική περιοχή ή στην
περιοχή του βασικού πυρηνικού προωθητή, με τις κλινικές φάσεις της χρονίας
HBV λοίμωξης και την εξέλιξη της νόσου.
Μέθοδοι: Η ανίχνευση των μεταλλαγών στην προπυρηνική περιοχή και στην
περιοχή του βασικού πυρηνικού προωθητή και των HBV γονοτύπων έγινε με
άμεση ανάλυση του γονιδιώματος (direct sequencing) σε 255 ασθενείς (Α/Γ:
188/67, μέση ηλικία 43,5+14,3 έτη). Από αυτούς, οι 48 είχαν HBeAg-θετική
χρονία HBV λοίμωξη [10 είχαν HΒeAg-θετικό με φυσιολογική ALT (φάση
ανοσοανοχής) και 38 HΒeAg-θετική χρονία ηπατίτιδα B (CHB)] και 207 είχαν
HBeAg-αρνητική χρονία HBV λοίμωξη [147 HΒeAg-αρνητική CHB και 60 ήταν
χρόνιοι ανενεργοί φορείς]. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 108 (6-
484) μήνες.
Αποτελέσματα: Όλοι οι ασθενείς είχαν γονότυπο A ή D. Ο γονότυπος D
επικρατούσε σε όλες τις κατηγορίες και βρέθηκε στο 95.7% του συνόλου των
ασθενών. Αν και γονότυπος A βρέθηκε μόνο στο 4.3% των ασθενών,
ανιχνεύτηκε σε υψηλότερο ποσοστό και μάλιστα αποκλειστικά στους ασθενείς
25
με HBeAg-θετική CHB έναντι των άλλων ομάδων ασθενών (29% έναντι 0%,
0%, 0%, P<0,001).
Η προπυρηνική μεταλλαγή G1896A ανιχνεύτηκε στο 77.2% του
συνόλου των ασθενών και ήταν στατιστικά σημαντικά πιο συχνή στους
ασθενείς με HΒeAg-αρνητική χρονία HBV λοίμωξη, σε σχέση με τους
ασθενείς με HBeAg-θετική χρονία HBV λοίμωξη (91.5% έναντι 10.5%,
P<0,001). Η G1896A δε βρέθηκε σε κανέναν ασθενή με HBeAg-θετικό και
φυσιολογική ALT, ενώ βρέθηκε στο 13% των ασθενών με HBeAg-θετική CHB,
στο 90% των ανενεργών φορέων και στο 92% των ασθενών με HBeAg-
αρνητική CHB. Οι μεταλλαγές A1762T/G1764A ανιχνεύτηκαν στο 68% του
συνόλου των ασθενών και η συχνότητά τους ήταν σχετικά υψηλότερη στους
ασθενείς με HBeAg-αρνητική χρονία HBV λοίμωξη σε σχέση με τους ασθενείς
με HBeAg-θετική χρονία HBV λοίμωξη (70% έναντι 55%, P=NS). Μεταλλαγές
στο βασικό πυρηνικό προωθητή βρέθηκαν στο 28.6% των ασθενών με
HBeAg-θετικό και φυσιολογική ALT, στο 61.3% των ασθενών με HBeAg-
θετική CHB, στο 62.7% των ανενεργών φορέων και στο 73.4% των ασθενών
με HBeAg-αρνητική CHB. Η συχνότητα της μεταλλαγής G1896A στην
προπυρηνική περιοχή και των μεταλλαγών στην περιοχή του βασικού
πυρηνικού προωθητή (A1762T και/ή G1764A) ήταν παρόμοια μεταξύ των
ανενεργών φορέων και των ασθενών με HBeAg-αρνητική CHB (92% εναντι
90% και 73% έναντι 63% αντίστοιχα, P=NS).
Ηπατοκυτταρικός καρκίνος (HΚΚ) αναπτύχθηκε σε 33 ασθενείς κατά τη
διάρκεια της παρακολούθησης. Οι ασθενείς που ανάπτυξαν ΗΚΚ σε σχέση με
τους ασθενείς που δεν ανάπτυξαν ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, άντρες, είχαν
γονότυπο D και πιο συχνά HBeAg-αρνητική χρονία HBV λοίμωξη Επιπλέον
26
μεταλλαγές στην περιοχή του βασικού πυρηνικού προωθητή ανευρέθηκαν πιο
συχνά στους ασθενείς με ΗΚΚ σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς ΗΚΚ (95%
έναντι 68%, P=0,015), ενώ η συχνότητα της προπυρηνικής μεταλλαγής ήταν
παρόμοια.
Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης 30 ασθενείς επέτυχαν μόνιμη
οροαναστροφή του HBeAg. Η συχνότητα της οροαναστροφής του HBeAg
ήταν παρόμοια μεταξύ των γονοτύπων A και D, αλλά οι ασθενείς με γονότυπο
A έχαναν το HBeAg σε μεγαλύτερη ηλικία (περίπου μία δεκαετία) σε σχέση με
τους ασθενείς με γονότυπο D και είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό
ύφεσης της ηπατικής νόσου (71%) και απώλειας του HBsAg μετά την
οροαναστροφή. Ο γονότυπος Α επιτυγχάνει οροαναστροφή του HBeAg μέσω
ανάπτυξης της διπλής μεταλλαγής στο βασικό πυρηνικό προωθητή και
κανένας ασθενείς δεν είχε G1896A. Αντίθετα ο γονότυπος D επιτυγχάνει
οροαναστροφή του HBeAg μέσω της G1896A και ενώ εμφανίζει ταυτόχρονα
σε υψηλό ποσοστό και μεταλλαγές στο βασικό πυρηνικό προωθητή δεν
φαίνεται να συσχετίζονται με την απώλεια του HBeAg.
Συμπεράσματα: 1. Ο HBV γονότυπος D είναι ενδημικός στην Ελλάδα και
συσχετίζεται με όλες τις φάσεις της χρονίας HBV λοίμωξης. Ο γονότυπος A
ανευρίσκεται μόνο στο 5% του συνόλου των ασθενών, η συχνότητά του όμως
αυξάνεται κατά πολύ (30%) στους ασθενείς με HBeAg-θετική CHB, που είναι
και η μόνη κατηγορία ασθενών που ανιχνεύεται. 2. Η προπυρηνική μεταλλαγή
ανιχνεύεται σε μικρό ποσοστό (10%) των ασθενών με HBeAg-θετική χρονία
HBV λοίμωξη, αλλά οι μεταλλαγές στην περιοχή του βασικού πυρηνικού
προωθητή βρίσκονται στο 55% των ασθενών. Οι μεταλλαγές στην
προπυρηνική περιοχή και στην περιοχή του βασικού πυρηνικού προωθητή
27
ανιχνεύονται στην πλειοψηφία των ασθενών με HBeAg-αρνητική χρονία HBV
λοίμωξη (90.5% και 70.2%, αντίστοιχα). 3. Η συχνότητα των μεταλλαγών στην
προπυρηνική και στην περιοχή του βασικού πυρηνικού προωθητή είναι
παρόμοια σε ασθενείς με HBeAg-αρνητική χρονία HBV λοίμωξη και στους
ασυμπτωματικούς φορείς, όμως οι μεταλλαγές στην περιοχή του βασικού
πυρηνικού προωθητή είναι στατιστικά σημαντικά πιο συχνές σε ασθενείς με
ΗΚΚ. 4. Η συχνότητα οροαναστροφής του HBeAg ήταν παρόμοια μεταξύ των
γονοτύπων A και D, όμως οι ασθενείς με γονότυπο A έχαναν το HBeAg σε
μεγαλύτερη ηλικία και είχαν υψηλότερο ποσοστό ύφεσης της ηπατικής νόσου
και απώλειας του HBsAg μετά την οροαναστροφή.
Λέξεις-κλειδιά:
Χρονία λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β, Γονότυποι του ιού της ηπατίτιδας Β, Μεταλλαγές του ιού της ηπατίτιδας Β
