Περίληψη:
Στην παρούσα διατριβή διερευνήθηκε, για πρώτη φορά, η πιθανή αυτορυθμιστική
δράση της ισταμίνης και η συμμετοχή των υποδοχέων της στα μεγάλα αγγεία
επίμυων, υπό φυσιολογικές συνθήκες και στη συστηματική φλεγμονή. Η επιλογή των
σπλαχνικών αγγείων της κοιλιακής αορτής και της κάτω κοίλης φλέβας έγινε,
αφενός λόγω του κομβικού τους ρόλου στο αγγειακό και κυκλοφορικό σύστημα, και
κατ΄επέκταση στην παθοφυσιολογία του οργανισμού, αφετέρου λόγω προηγούμενων
ευρημάτων που υποδήλωναν την αυτορυθμιστική δράση της ισταμίνης στην
περιφέρεια. Για το σκοπό αυτό χορηγήθηκαν συστηματικά ανταγωνιστές των
υποδοχέων της ισταμίνης σε φυσιολογικούς επίμυες και σε επίμυες με πειραματική
αρθρίτιδα και προσδιορίστηκαν τα επίπεδα ισταμίνης στα αγγεία, καθώς και η
βέλτιστη δοσολογία των ανταγωνιστών σύμφωνα με τη σχέση δόσης-αποτελέσματος. Η
επιλογή των ουσιών έγινε με βάση τις φαρμακολογικές τους ιδιότητες.
Χρησιμοποιήθηκαν η διμεθινδένη, ανταγωνιστής των Η1 υποδοχέων, κυρίως ως
μάρτυρας, αφού ο ρόλος των Η1 υποδοχέων στα αγγεία και τη φλεγμονή είναι
αποδεκτός, αν και όχι πλήρως μελετημένος, και οι ουσίες GSK334429 και
JNJ7777120, οι οποίες αναπτύχθηκαν πρόσφατα ως εκλεκτικοί
ανταγωνιστές/ανάστροφοι αγωνιστές των Η3 και Η4 υποδοχέων αντίστοιχα. Μετά από
στατιστική επεξεργασία και αξιολόγηση, τα αποτελέσματα έδειξαν την
αυτορυθμιστική δράση της ισταμίνης στα περιφερικά αγγεία φυσιολογικών επίμυων,
στην οποία συμμετέχουν οι Η3 και Η4 υποδοχείς. Η δράση αυτή διαφοροποιήθηκε
στην πειραματική αρθρίτιδα, όπου οι Η1 και Η3 υποδοχείς ρύθμισαν αντίστοιχα τα
επίπεδα ισταμίνης στις φλέβες και στις αρτηρίες των επίμυων. Στη συνέχεια,
επειδή το ενδοθήλιο ρυθμίζει τον αγγειακό τόνο και την απελευθέρωση ισταμίνης
και άλλων αγγειοδραστικών ουσιών, πραγματοποιήθηκαν προκαταρκτικές μελέτες μετά
από ex vivo αφαίρεση του ενδοθηλίου στα αγγεία των επίμυων. Τα ευρήματα
παρείχαν ενδείξεις για την εμπλοκή του ενδοθηλίου στην αυτορυθμιστική δράση της
ισταμίνης στα περιφερικά αγγεία των επίμυων. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα
της διατριβής αποκάλυψαν νέους ρόλους της ισταμίνης στα περιφερικά αγγεία με
την πιθανή συμμετοχή του αγγειακού ενδοθηλίου. Συγκεκριμένα, τα ευρήματα
έδειξαν ότι τα επίπεδα της ισταμίνης στα φυσιολογικά σπλαχνικά αγγεία ρυ
θμίζονται μέσω των Η3 και Η4 υποδοχέων, ενώ κατά τη συστηματική φλεγμονή, η
ρύθμιση διαφοροποιείται και εξαρτάται από τους Η1 και Η3 υποδοχείς στις φλέβες
και στις αρτηρίες αντίστοιχα. Λαμβάνοντας υπόψη τη συμμετοχή των Η1 υποδοχέων
στη φλεγμονή, το νευρορυθμιστικό ρόλο των Η3 υποδοχέων και τις ανοσορυθμιστικές
ιδιότητες των Η4 υποδοχέων, τα αποτελέσματα αναμένεται να συμβάλουν στην
περεταίρω αξιολόγηση της αλληλεπίδρασης των υποδοχέων της ισταμίνης στις
ομοιοστατικές λειτουργίες των αγγείων και στην αγγειακή συμμετοχή στη
συστηματική φλεγμονή. Απώτερος σκοπός είναι η φαρμακολογική αξιολόγηση νέων
αποτελεσματικότερων θεραπευτικών προσεγγίσεων στη φλεγμονή των αγγείων
Λέξεις-κλειδιά:
Ισταμίνη, Υποδοχείς, Φλεγμονή, Αγγεία, Ενδοθήλιο
