Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Βασιλική Οικονομίδου, Επίκουρη Καθηγήτρια, Τμήμα Βιολογίας, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Οι Συζευγμένοι με G-πρωτεΐνες Υποδοχείς (GPCRs) είναι μία από τις μεγαλύτερες και πιο ποικιλόμορφες υπεροικογένειες μεμβρανικών υποδοχέων σε ευκαρυωτικούς οργανισμούς. Έχουν σημαντικούς ρόλους σε βασικές βιολογικές διεργασίες και φυσιολογικές λειτουργίες, όπως η ορμονική ρύθμιση και η όραση. Εξαιτίας των κρίσιμων ρόλων τους διαταραχή της σηματοδότησης των GPCR συχνά προκαλεί ασθένειες. Είναι κύριοι φαρμακευτικοί στόχοι με περισσότερα από το 30% των διαθέσιμων φαρμάκων να στοχεύουν σε GPCRs. Μεταγωγή σήματος από αυτούς τους υποδοχείς επιτυγχάνεται κυρίως μέσω των G-πρωτεϊνών (υπομονάδες Gα, Gβ, Gγ), καθώς και μέσω άλλων πρωτεϊνών όπως οι β-αρρεστίνες. Ο σκοπός αυτής της εργασίας ήταν να μελετηθεί η αλληλοεπικάλυψη μεταξύ των σηματοδοτικών μονοπατιών GPCRs και να βρεθούν ποιες βιολογικές διεργασίες και ασθένειες συσχετίζονται με αυτούς. Ένας άλλος στόχος ήταν η ενσωμάτωση δεδομένων για έκφραση σε ιστούς και κυτταρικούς τύπους και πως στοχεύοντας τη μελέτη σε συγκεκριμένα κύτταρα μπορεί να βοηθήσει στη μελέτη της σηματοδότησης GPCR. Η μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε ήταν: συλλογή μη οσφρητικών GPCR, αλληλεπιδράσεων GPCR – Gα υπομονάδων και Gα – τελεστών, ενσωμάτωση δεδομένων έκφρασης σε ιστούς/κυτταρικούς τύπους, οπτικοποίηση των σηματοδοτικών δικτύων, συσχέτιση των σηματοδοτικών μονοπατιών GPCR με βιολογικές διεργασίες και ασθένειες. Οι GPCRs του ανθρώπου και πληροφορίες για αυτούς συλλέχθηκαν από τη UniProtKB/SwissProt, υπήρχαν 830 GPCRs με 406 από αυτούς να μην είναι οσφρητικοί. Αλληλεπιδράσεις συλλέχθηκαν από τη Human-gpDB, βάση δεδομένων για GPCRs του ανθρώπου, 1223 αλληλεπιδράσεις για GPCR – Gα και 315 για Gα – τελεστή. Δεδομένα έκφρασης σε κυτταρικούς τύπους συλλέχθηκαν από τον Human Protein Atlas,ήταν διαθέσιμα για 180/406 GPCRs, 15/17 Gα και 61/75 τελεστές των Gα. Το γενικό δίκτυο σηματοδότησης και τα ανά κυτταρικό τύπο δίκτυα οπτικοποιήθηκαν με το Cytoscape. Όροι γονιδιακής οντολογίας (GO) για βιολογικές διεργασίες που επέστρεψε η ανάλυση εμπλουτισμού όρων GO με το BinGO και όροι για ασθένειες από τη DisGeNET συσχετίστηκαν με GPCRs και τα σηματοδοτικά μονοπάτια τους. Το γενικό δίκτυο, και η πλειοψηφία των δικτύων κυτταρικών τύπων, ήταν περίπλοκα και συνδεδεμένα, με μεγάλο αριθμό των GPCR σηματοδοτικών μονοπατιών να αλληλεπικαλύπτονται είτε στο επίπεδο G-πρωτεϊνών ή σε αυτό των τελεστών. Η πλειοψηφία των πρωτεϊνών σε αυτά τα δίκτυα έχουν φαρμακολογικό ενδιαφέρον, αφού σχετίζονται με ασθένειες, όπως η επιληψία, ο υπερθυρεοειδισμός και η υπέρταση, και είναι στόχοι φαρμάκων. Ενσωμάτωση δεδομένων έκφρασης σε κυτταρικούς τύπους περιορίζει τον αριθμό των διαθέσιμων σηματοδοτικών μονοπατιών και μπορεί να έχει αποτέλεσμα GPCRs σε διαφορετικά κύτταρα να έχουν τελείως διαφορετικά μονοπάτια. Συμπερασματικά, σηματοδότηση GPCR ειδική ανά κύτταρο μπορεί να προκαλέσει απρόβλεπτα και ανεπιθύμητα αποτελέσματα λόγω μη στοχευμένης δράσης φαρμάκων. Επιπρόσθετα, ο υψηλός βαθμός αλληλοεπικάλυψης μεταξύ των σηματοδοτικών μονοπατιών GPCR σημαίνει ότι διαταράσσοντας ένα GPCR μπορεί να επηρεαστεί η σηματοδότηση άλλων GPCR στο δίκτυο.
