Μονάδα:
Κατεύθυνση Μοριακή Βιοϊατρική - Μηχανισμοί Ασθενειών, Μοριακές και Κυτταρικές θεραπείες και ΒιοκαινοτομίαΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-07-17
Συγγραφέας:
Λεγάκη Αίγλη-Ιωάννα
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Παναγιώτης Βεργίνης, Ερευνητής Γ', Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών
Δημήτριος Μπούμπας, Καθηγητής, Ιατρική, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Αριστείδης Ηλιόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
Investigation of the role of Cancer Associated Fibroblasts Autophagy in shaping the anti-tumor immune response and tumor development
Γλώσσες εργασίας:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Διερεύνηση του ρόλου της αυτοφαγίας των καρκινικών συσχετιζόμενων ινοβλαστών στη διαμόρφωση της αντικαρκινικής ανοσοαπόκρισης και ανάπτυξης του όγκου
Περίληψη:
Οι εξελίξεις της ανοσοθεραπείας έχουν φέρει επαναστατική πρόοδο στη θεραπευτική αγωγή του καρκίνου, όμως ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών συνδέεται με χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης. Ένα σοβαρό εμπόδιο στην αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας είναι οι συνθήκες υποξίας του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Ένας μηχανισμός που προκαλείται από την υποξία και αντιπροσωπεύει ένα βασικό χαρακτηριστικό των περισσότερων όγκων είναι η αυτοφαγία. Παρόλο που οι περισσότερες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στον ρόλο της αυτοφαγίας σε κύτταρα όγκου, η εμπλοκή της αυτοφαγίας στο στρωματικό διαμέρισμα και ειδικότερα σε ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο (CAF) έχει ερευνηθεί σε περιορισμένο βαθμό. Τα CAF αντιπροσωπεύουν έναν εξαιρετικά ετερογενή αλλά άφθονο κυτταρικό πληθυσμό του μικροπεριβάλλοντος του όγκου, ο οποίος είναι αρκετά ανθεκτικός στην χημειοθεραπεία / ακτινοθεραπεία. Αν και αναγνωρίζεται η λειτουργία τους να προάγουν τον όγκο, ο ρόλος τους στη διαμόρφωση της αντικαρκινικής ανοσοαπόκρισης παραμένει ασαφής.
Στην παρούσα εργασία δείξαμε ότι το μικροπεριβάλλον του B16-F10 εμβολιασμένου μελανώματος ποντικού C57BL/6 είναι εμπλουτισμένο με α-SMA+ CAFs, ενώ ένας πληθυσμός α-SMA+ CAFs ανιχνεύθηκε στην κυκλοφορία σε μεταγενέστερα στάδια όγκου. Μετά την διαπίστωση ότι τα φωσφορυλιωμένα επίπεδα των ΑΚΤ, mTOR και S6 in vivo μειώθηκαν κατά την εξέλιξη του όγκου, παρατηρήσαμε ότι κύτταρα ινοβλαστών που υποβλήθηκαν σε αγωγή με υπερκείμενο έκφυσης όγκου (TES) εμφάνισαν απορυθμισμένη αυτοφαγία σε σύγκριση με κύτταρα που δεν υπέστησαν αγωγή in vitro. Τα φωσφορυλιωμένα επίπεδα του μονοπατιού PI3K/AKT/mTOR επίσης μειώθηκαν κατά τη χορήγηση αναστολέα ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (anti-PD-L1) in vivo. Για να αξιολογηθεί ο λειτουργικός ρόλος της αυτοφαγίας στα CAFs, δημιουργήσαμε τον πρώτο διαγονιδιακό ποντικό α-SMA-Cre Atg5fl/fl; η αφαίρεση της αυτοφαγίας από τα CAFs οδήγησε σε γρήγορη ανάπτυξη όγκου, με μεταβαλλόμενες συχνότητες των κυττάρων ανοσοποίησης που έχουν διεισδύσει στο μικροπεριβάλλον του όγκου (P=0,064), MDSCs (P=0,044) και α-SMA+ CAFs (P=0,059).
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Αυτοφαγία, Ινοβλάστες, CAF, Ανοσοθεραπεία, Μελάνωμα
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
117
