Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Εύη Λιανίδου, Καθηγήτρια Αναλυτικής Χημείας - Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση λιπιδίων στο ήπαρ και εμφανίζεται όλο και περισσότερο στον πληθυσμό λόγω υιοθέτησης
κακών διατροφικών συνηθειών. Συνήθως συνυπάρχει σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή/και με μεταβολικό σύνδρομο. Οι SGLT2 αναστολείς αποτελούν μια
κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων που έχει φανεί ότι μπορούν να επιδράσουν θετικά στη λιπώδη διήθηση.
Στην παρούσα μελέτη πραγματοποιήθηκε σύγκριση της επίδρασης μεταξύ της μακροχρόνιας και της βραχυχρόνιας χορήγησης SGLT2 αναστολέα σε παραμέτρους
που σχετίζονται με τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος, χρησιμοποιώντας ζωικό μοντέλο αθηρωμάτωσης που αναπτύσσει σιτιογενή λιπώδη διήθηση.
Ειδικότερα, μελετήθηκε η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στο στρες του ενδοπλασματικού δικτύου που επάγεται από αθηρογόνο δίαιτα στο ήπαρ ApoE (-/-) μυών.
Προσδιορίστηκαν βιοχημικοί δείκτες στον ορό των μυών στους οποίους χορηγήθηκε καθημερινά από του στόματος εμπαγλιφλοζίνη για 5 και 10 εβδομάδες
σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου όπου χορηγήθηκε μόνο ο διαλύτης του φαρμάκου για τα ίδια χρονικά διαστήματα.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και ολικής χοληστερόλης μειώθηκαν στατιστικά σημαντικά και στις δύο ομάδες παρέμβασης,
όμως δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στα επίπεδα LDL χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου.
Στη συνέχεια, με ποσοτική PCR μελετήθηκε η έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στα σηματοδοτικά μονοπάτια του ER stress στο ήπαρ των APOE (-/-) μυών
και συγκεκριμένα των eIF2α, ATF4, GRP78, CHOP, GRP94, Xbp1 και IRE1. Ακολούθησε ανοσοαποτύπωση κατά Western, με την οποία μελετήσαμε
την πρωτεϊνική έκφραση των eIF2α, p-eIF2α και CHOP. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η βραχυχρόνια χορήγηση της εμπαγλιφλοζίνης μείωσε
στατιστικά σημαντικά τη γονιδιακή έκφραση των eIF2α, ATF4, GRP78, CHOP, GRP94, Xbp1 και IRE1 και την πρωτεϊνική έκφραση των CHOP, eIF2α και p-eIF2α (p≤0.05).
Αντίθετα, η μακροχρόνια χορήγησή της αύξησε στατιστικά σημαντικά τα επίπεδα έκφρασης mRNA των GRP78, IRE1 και eIF2α (p≤0.05), ενώ αυξήθηκαν και τα επίπεδα
mRNA των Xbp1, GRP94, CHOP και ATF4 αλλά όχι με στατιστική σημαντικότητα.
Τα αποτελέσματα της Western Blot έδειξαν αύξηση της πρωτεϊνικής έκφρασης των eIF2α, p-eIF2α και CHOP αλλά όχι με στατιστική σημαντικότητα.
Η ιστομορφομετρία επιβεβαίωσε τα ευρήματά μας, καθώς η χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης για 10 εβδομάδες προκάλεσε σημαντική συσσώρευση λιπιδίων στο ήπαρ
σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, ενώ η χορήγησή της για 5 εβδομάδες βελτίωσε την ηπατική στεάτωση.
Συμπερασματικά, η μελέτη μας έδειξε ότι η μακροχρόνια χορήγηση της εμπαγλιφλοζίνης σε μοντέλο αθηρωμάτωσης μυός ApoE (-/-)
προωθεί την NAFLD και επάγει τη συσσώρευση λιπιδίων στο ήπαρ, τουλάχιστον εν μέρει μέσω επαγωγής της έκφρασης γονιδίων που
συμμετέχουν στα σηματοδοτικά μονοπάτια του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου.
Εν αντιθέσει με τη βραχυπρόθεσμη χορήγηση της εμπαγλιφλοζίνης στο ίδιο ζωικό μοντέλο, η οποία καταστέλλει τη λιπώδη διήθηση και το ER stress.
Λέξεις-κλειδιά:
μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος, αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου/γλυκόζης 2, εμπαγλιφλοζίνη, λιπώδης διήθηση, στρες του ενδοπλασματικού δικτύου
