Περίληψη:
Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας αποτελούν τη δημοφιλέστερη μέθοδο για την απόδειξη θεραπευτικής ισοδυναμίας μεταξύ ενός πρωτότυπου και ενός γενοσήμου σκευάσματος. Παρόλα αυτά, τα τελευταία χρόνια γίνεται συνεχής προσπάθεια ανεύρεσης νέων προσεγγίσεων, οι οποίες θα μπορούν να εξασφαλίζουν την παρόμοια μεταξύ των συγκρινόμενων σκευασμάτων αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με πιο οικονομικό, γρήγορο και χωρίς ηθικούς προβληματισμούς τρόπο. Μια εξ’ αυτών των προσεγγίσεων αποτελεί και η δυνατότητα αξιοποίησης των δεικτών άμεσης σύγκρισης in vitro καμπυλών διάλυσης, οι οποίοι μέχρι σήμερα χρησιμοποιούνται μόνο ως εργαλεία κατά τον vitro ποιοτικό έλεγχο, μεταξύ του σκευάσματος αναφοράς και του σκευάσματος υπό έλεγχο. Έτσι, στην παρούσα μεταπτυχιακή εργασία μελετάται η θεωρητική ευαισθησία των δεικτών άμεσης σύγκρισης in vitro καμπυλών διάλυσης, f1 (δείκτης διαφοράς), f2 (δείκτης ομοιότητας), και ξ1, ξ2 (δείκτες Rescigno) στο να αντανακλούν τις διαφορές στην αρχική έκθεση στο φάρμακο μεταξύ του σκευάσματος υπό έλεγχο και του σκευάσματος αναφοράς που υφίστανται με βάση τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους Cmax (μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα) και AUCTmax,R (μερική επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα – χρόνου μέχρι το χρόνο μέγιστης συγκέντρωσης, Τmax του σκευάσματος αναφοράς, R). Με στόχο τη διερεύνηση πιθανής συμφωνίας μεταξύ ομοιότητας in vitro καμπυλών διάλυσης και in vivo βιοϊσοδυναμίας αναγεννήθηκαν in vitro αθροιστικά προσομοιωμένα δεδομένα διάλυσης για την εκτίμηση των δεικτών άμεσης σύγκρισης in vitro καμπυλών διάλυσης μέχρι δύο συγκεκριμένους χρόνους αποκοπής (ref85 και fast85), καθώς και αντίστοιχα in vivo δεδομένα συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα για τον υπολογισμό των λόγων των φαρμακοκινητικών παραμέτρων Cmax, Τmax και AUCTmax,R του σκευάσματος υπό έλεγχο προς το σκεύασμα αναφοράς. Στη συνέχεια, κατασκευάσθηκαν διαγράμματα in vitro – in vivo συσχετίσεων (IVIVC) των δεικτών με τους λόγους των φαρμακοκινητικών αυτών παραμέτρων. Σε όλες τις προσομοιώσεις η κινητική διάλυσης/εισόδου του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία θεωρήθηκε ότι περιγράφεται από την συνάρτηση Weibull. Για τις προσομοιώσεις των in vivo δεδομένων θεωρήθηκε ότι η κινητική διάλυσης του φαρμάκου αντανακλά πλήρως την είσοδο του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία και ότι τα φάρμακα ακολουθούν μονοδιαμερισματική κινητική κατανομής. Η αναγέννηση των in vivo δεδομένων έγινε με τη μέθοδο της αριθμητικής συνέλιξης. Συγκεκριμένα μελετήθηκαν δύο ομάδες προσομοιώσεων: Μία κατά την οποία τόσο η σταθερά του ρυθμού διάλυσης/απορρόφησης (ka) όσο και η τιμή της παραμέτρου σχήματος (u) της συνάρτησης Weibull του σκευάσματος υπό έλεγχο διαφέρει από τις αντίστοιχες τιμές του σκευάσματος αναφοράς (προσομοιώσεις Α) και μία κατά την οποία διαφέρει μόνο η σταθερά του ρυθμού διάλυσης/απορρόφησης μεταξύ των δύο αυτών σκευασμάτων (προσομοιώσεις Β). Για κάθε μία από τις δύο αυτές ομάδες προσομοιώσεων μελετήθηκαν περαιτέρω οι περιπτώσεις φαρμάκων που παρουσιάζουν ίδιο ρυθμό διάλυσης αλλά διαφέρουν ως προς τα χαρακτηριστικά απομάκρυνσής τους (kel). Τέλος, ερευνήθηκε μια ειδική ομάδα προσομοιώσεων, Γ, για την περίπτωση σκευασμάτων υπό έλεγχο τα οποία έχουν ίδια τιμή παραμέτρου σχήματος, διαφορετική από αυτή του σκευάσματος αναφοράς, ίδιο λόγο kaR/kel και ίδιους λόγους kaT/kaR ανά εξεταζόμενο ζεύγος διαφορετικών απόλυτων τιμών kaR και kel. Για όλες τις ομάδες προσομοιώσεων δόθηκε έμφαση στη συμφωνία ομοιότητας in vitro καμπυλών διάλυσης και in vivo βιοϊσοδυναμίας καθώς επίσης και στο κατά πόσο τα αποτελέσματα συμφωνούν ή όχι με τα συμπεράσματα που προέκυψαν στο πλαίσιο προγενέστερων μελετών όταν τα συγκρινόμενα σκευάσματα ακολουθούν πρωτοταξική κινητική διάλυσης/εισόδου του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία.
Τα αποτελέσματα που προκύπτουν στην περίπτωση που τόσο η τιμή της παραμέτρου σχήματος όσο και η τιμή της σταθεράς του ρυθμού διάλυσης του σκευάσματος υπό έλεγχο είναι διαφορετικές από αυτές του σκευάσματος αναφοράς (προσομοιώσεις Α) δείχνουν ότι στην περίπτωση που uT < 1 παρατηρείται συμφωνία με τα συμπεράσματα του πρωτοταξικού μοντέλου σε περισσότερες περιπτώσεις απ’ ότι παρατηρείται όταν uT > 1. Συγκεκριμένα, στις περιπτώσεις όπου uT = 0.5 και uT = 0.7 η AUCTmax,R φαίνεται να είναι πιο ευαίσθητη από την Cmax όταν kaT > kaR, ενώ όταν uT > 1 αυτό συμβαίνει μόνο για uT = 1.5 όταν kaT < kaR. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η AUCTmax,R, ειδικά όταν kaR/kel < 1, ανιχνεύει καλύτερα σε σχέση με την Cmax τις διαφορές στην αρχική έκθεση στο φάρμακο, ενώ σε γενικές γραμμές και οι δείκτες, ειδικά οι δείκτες f1 και f2, τις ανιχνεύουν, με αποτέλεσμα να παρατηρείται in vitro-in vivo συμφωνία κυρίως με βάση την AUCTmax,R και κυρίως όταν kaR/kel < 1. Υπάρχει και μια περίπτωση (uT = 1.5) όπου παρατηρείται αδυναμία των δεικτών να προβλέψουν διαφορές στην AUCTmax,R (όταν 0.5 < kaT/kaR < 0.76 και kaR/kel < 1).
Για τις παραπάνω τιμές της παραμέτρου σχήματος δεν παρατηρείται συμφωνία με το πρωτοταξικό μοντέλο όσον αφορά τα υπόλοιπα σκευάσματα, δηλαδή τα σκευάσματα με kaT < kaR στις περιπτώσεις όπου uT = 0.5 και uT = 0.7 καθώς και τα σκευάσματα με kaT > kaR στις περιπτώσεις όπου uT = 1.5. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η AUCTmax,R φαίνεται να καθίστανται πιο ευαίσθητη όταν kaR/kel > 1 και η Cmax αντανακλά καλύτερα τις διαφορές στην αρχική έκθεση του φαρμάκου, όπως αυτές φαίνεται να ανιχνεύονται και από τους δείκτες, με αποτέλεσμα in vitro-in vivo συμφωνία να παρατηρείται κυρίως με βάση την Cmax, ειδικά όταν kaR/kel < 1. Ακόμη μεγαλύτερες αποκλίσεις από το πρωτοταξικό μοντέλο παρατηρούνται όταν η παράμετρος σχήματος του σκευάσματος υπό έλεγχο διαφέρει περισσότερο (uT = 0.2, 2, 5), όπου η Cmax φαίνεται να είναι γενικά πιο αποτελεσματική στο να ανιχνεύσει τις διαφορές στην αρχική έκθεση στο φάρμακο, καθώς η AUCTmax,R κυρίως για τις περιπτώσεις όπου kaR/kel < 1 παρουσιάζει χαμηλή ευαισθησία και συνεπώς αδυνατεί για ορισμένα σκευάσματα, ειδικά στις περιπτώσεις φαρμάκων με έντονα σιγμοειδή χαρακτηριστικά, να ανιχνεύσει τις διαφορές στην αρχική έκθεση. Με βάση τα παραπάνω καθίστανται σαφής η καθοριστική σημασία της τιμής της παραμέτρου σχήματος του σκευάσματος υπό έλεγχο για την in vιtro-in vivo συμφωνία, δηλαδή συμφωνία μεταξύ ομοιότητας καμπυλών διάλυσης και βιοϊσοδυναμίας.
Τα αποτελέσματα που προκύπτουν στην περίπτωση που μόνο η τιμή της σταθεράς του ρυθμού διάλυσης του σκευάσματος υπό έλεγχο σε σχέση με αυτή του σκευάσματος αναφοράς είναι διαφορετική (προσομοιώσεις Β) δείχνουν ότι υπάρχει σχετική συμφωνία με τα συμπεράσματα του πρωτοταξικού μοντέλου, ειδικά όταν uR = uT = 0.5, με την διαφορά ότι σε αυτή την περίπτωση οι φαρμακοκινητικές παράμετροι εμφανίζονται πιο ευαίσθητες. Έτσι, η Cmax, μόνο για kaR/kel > 1 δεν ανιχνεύει τις διαφορές στην αρχική έκθεση, ενώ οι ελαστικοί δείκτες ξ1 και ξ2 δεν ανιχνεύουν τις διαφορές όταν kaR/kel < 1. Για uT = uR = 2 υπάρχει συμφωνία μόνο όταν οι διαφορές ανιχνεύονται με βάση την AUCTmax,R, καθώς οι παράμετροι, και κυρίως η Cmax, εμφανίζονται λιγότερο ευαίσθητες σε σχέση με το πρωτοταξικό μοντέλο, με αποτέλεσμα κυρίως η Cmax να αποτυγχάνει να ανιχνεύσει τις διαφορές στην αρχική έκθεση στο φάρμακο για ορισμένα σκευάσματα με kaT/kaR < 0.67 και kaT/kaR > 1.3. Στην ειδική περίπτωση φαρμάκων με ίδια τιμή της παραμέτρου σχήματος του σκευάσματος υπό έλεγχο, η οποία είναι διαφορετική από αυτή του σκευάσματος αναφοράς, ίδιο λόγο kaR/kel και ίδιους λόγους kaT/kaR ανά εξεταζόμενο ζεύγος απόλυτων τιμών kaR και kel (προσομοιώσεις Γ), τα αποτελέσματα που παρατηρούνται για ίδιους λόγους και διαφορετικές απόλυτες τιμές των σταθερών kaR, kaT και kel δεν συμφωνούν απόλυτα μεταξύ τους. Επομένως, συμπεραίνεται ότι όταν η κινητική του σκευάσματος υπό έλεγχο διαφέρει από αυτή του σκευάσματος αναφοράς, η ευαισθησία τόσο των φαρμακοκινητικών παραμέτρων όσο και των δεικτών άμεσης σύγκρισης καμπυλών εξαρτάται όχι μόνο από τους παραπάνω λόγους, αλλά και από τις απόλυτες τιμές αυτών των σταθερών. Τέλος, με βάση τις προσομοιώσεις που μελετήθηκαν παρατηρήθηκε ότι χαμηλότερες απόλυτες τιμές των παραμέτρων οδήγησαν σε καλύτερη in vitro-in vivo συμφωνία.
Λέξεις-κλειδιά:
δείκτης διαφοράς f1, δείκτης ομοιότητας f2, δείκτης Rescigno ξi, in vitro διάλυση, συνάρτηση Weibull, βιοϊσοδυναμία, φαρμακοκινητικές παράμετροι, in vitro – in vitro συσχετίσεις, IVIVC, Cmax, AUCTmax,R, απορρόφηση φαρμάκου
