Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Παναγιώτα Περβανίδου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Χαράλαμπος Παπαγεωργίου, Ομότιμος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Γεώργιος Χρούσος, Ομότιμος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Χριστίνα Κανακά-Gantenbein, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Kατερίνα Παπανικολάου, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Γεράσιμος Κολαΐτης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μαρία –Ροζέ Πονς, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Εισαγωγή: H εμφάνιση των νευροαναπτυξιακών διαταραχών (ΝΑΔ) καθορίζεται από σύνθετους και πολλαπλούς αιτιολογικούς παράγοντες. Προκύπτουν δηλαδή ως αποτέλεσμα συνδυασμού γενετικών, βιολογικών, ψυχοκοινωνικών και περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου. Προοπτικές μελέτες δείχνουν ότι η έκθεση σε οργανοχλωριωμένα παρασιτοκτόνα (ΟΧΠ) κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, της βρεφικής ηλικίας και της πρώιμης παιδικής ηλικίας μπορεί να σχετίζεται με χαρακτηριστικά ΝΑΔ στα παιδιά. Ωστόσο, λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει την σχέση των συγκεντρώσεις ΟΧΠ στον ορό παιδιών με την διάγνωση ΝΑΔ per se. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα παιδιά με ΝΑΔ μπορεί να εμφανίζουν άτυπες αποκρίσεις στο στρες και μεταβολές στις συγκεντρώσεις και την ημερήσια έκκριση των ορμονών του στρες. Επίσης, διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος έχουν αναφερθεί σε ορισμένες ΝΑΔ. Για παράδειγμα, η πρωτεΐνη υψηλής κινητικότητας της ομάδας Β1 (HMGB1), η οποία είναι μια πρωτεΐνη από την οικογένεια των αλαρμινών, έχει προταθεί ότι εμπλέκεται στη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού και στη φλεγμονή που εντοπίζεται στη Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος (ΔΑΦ).
Μέθοδος: Στην παρούσα διδακτορική διατριβή παρουσιάζονται τρεις ανεξάρτητες μεταξύ τους, συγχρονικές μελέτες. Ο στόχος της πρώτης μελέτης ήταν να αξιολογήσει τις συγκεντρώσεις ορού και τις συχνότητες ανίχνευσης μεταβολιτών του διχλωροδιφαινυλοτριχλωροαιθανίου (DDT), ισομερών εξαχλωροκυκλοεξανίου (HCH), κυκλοδιενίων και μεθόξυχλωρ σε παιδιά με ΔΑΦ, Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής και Υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ) και Ειδική Μαθησιακή Διαταραχή (ΕΜΔ), όλα φυσιολογικής νοημοσύνης, σε σύγκριση με παιδιά Τυπικής Ανάπτυξης (ΤΑ). Συνολικά 114 παιδιά και των δύο βιολογικών φύλων, ηλικίας 6-13 ετών, κατανεμήθηκαν σε τέσσερις ομάδες: ΔΑΦ (n=39), ΔΕΠΥ (n=21), ΕΜΔ (n=32) και ΤΑ (n=18). Κάθε κλινική ομάδα συγκρίθηκε με την ομάδα ΤΑ. Οι συγκεντρώσεις των ΟΧΠ στον ορό προσδιορίστηκαν με αέρια χρωματογραφία και παρουσιάζονται ως νανογραμμάρια/γραμμάριο λιπιδίων. Στη δεύτερη μελέτη, αξιολογήθηκαν τα ημερήσια προφίλ και οι αποκρίσεις στο στρες της κορτιζόλης και της α-αμυλάσης σιέλου σε παιδιά με ΔΑΦ, ΔΕΠΥ και ΕΜΔ σε σύγκριση με παιδιά ΤΑ. Συνολικά 157 παιδιά και των δύο βιολογικών φύλων, ηλικίας 6-12 ετών, κατανεμήθηκαν σε τέσσερις ομάδες: ΔΕΠΥ (N=34), ΔΑΦ (N=56), ΕΜΔ (N=43), ΤΑ (N =24). Δείγματα σιέλου συλλέχθηκαν σε τρία χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της ημέρας, καθώς και πριν και 5 λεπτά μετά από ένα τεστ ακαδημαϊκών δεξιοτήτων και μια δοκιμασία ηθικής κρίσης. Τέλος, η τρίτη μελέτη αξιολόγησε τις συγκεντρώσεις ορού της HMGB1 σε παιδιά με ΔΑΦ υψηλής λειτουργικότητας σε σύγκριση με παιδιά ΤΑ και διερεύνησε τις συσχετίσεις τους με το Πηλίκο Αυτιστικού Φάσματος (AQ), το Πηλίκο Ενσυναίσθησης (EQ) και το Πηλίκο Συστηματοποίησης (SQ). Στη μελέτη συμμετείχαν 42 παιδιά με ΔΑΦ και 38 παιδιά ΤΑ, όλα βιολογικά αγόρια, ηλικίας 6-13 ετών. Οι συγκεντρώσεις της HMGB1 στον ορό προσδιορίστηκαν με την ενζυµική ανοσοδοκιµασία ELISA. Οι ομάδες ήταν συγκρίσιμες όσον αφορά την ηλικία, το γενικό IQ, το βάρος γέννησης και την ηλικία της μητέρας κατά τη γέννηση.
Αποτελέσματα: Στην πρώτη μελέτη, οι συγκεντρώσεις ορού του β-HCH, του συνόλου των ισομερών HCH και του o,p΄-DDD ήταν σημαντικά υψηλότερες στη ομάδα ΔΑΦ. Η συχνότητες ανίχνευσης του p,p΄-DDT, τουλάχιστον μίας ουσίας από την κατηγορία των DDTs και του εποξειδίου του επταχλωρίου ήταν σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα ΔΑΦ. Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων ΔΕΠΥ ή ΕΜΔ και της ομάδας ΤΑ. Στη δεύτερη μελέτη, τα παιδιά με ΔΕΠΥ είχαν χαμηλότερα βραδινά και συνολικά ημερήσια επίπεδα α-αμυλάσης σιέλου και τα παιδιά με ΔΑΦ παρουσίασαν χαμηλότερη ημερήσια έκκριση α-αμυλάσης σιέλου, προσαρμοσμένη για την ηλικία. Η μέση ποσοστιαία μεταβολή για την κορτιζόλη και την α-αμυλάση σιέλου μετά από καθεμία από τις δύο δοκιμασίες δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων. Στην τρίτη μελέτη, τα παιδιά με ΔΑΦ είχαν σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις HMGB1 στον ορό έναντι των παιδιών ΤΑ. Επίσης, τα επίπεδα της HMGB1 συσχετίστηκαν θετικά με την υποκλίμακα του AQ προσοχή στη λεπτομέρεια και με τη συνολική βαθμολογία στο SQ στην ομάδα ΔΑΦ.
Συμπεράσματα: Αρχικά, δείξαμε υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό και χαμηλότερες συχνότητες ανίχνευσης ορισμένων ΟΧΠ σε παιδιά με ΔΑΦ έναντι των παιδιών ΤΑ. Αυτά τα αποτελέσματα συνεισφέρουν στη γνώση σχετικά με τις δυσμενείς νευροαναπτυξιακές επιδράσεις των ΟΧΠ και παρέχουν στοιχεία για τον πιθανώς ειδικό ρόλο των HCHs στη ΔΑΦ. Όσον αφορά τη λειτουργία του συστήματος του στρες, η παρούσα μελέτη συμβάλλει στα υπάρχοντα δεδομένα σχετικά με τις μεταβολές που παρατηρούνται στη δραστηριότητα του συστήματος του στρες σε παιδιά με ΝΑΔ. Βρέθηκαν διαφοροποιήσεις στην ημερήσια λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ) σε παιδιά με ΔΕΠΥ ή ΔΑΦ, ενώ η λειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων δεν διέφερε μεταξύ των κλινικών ομάδων και της ομάδας ελέγχου. Επίσης, οι αποκρίσεις του συστήματος του στρες στις γνωστικές δοκιμασίες που χορηγήθηκαν δεν διέφεραν μεταξύ των ομάδων. Γενικά, τα ευρήματά μας τοποθετούνται στην ευρύτερη βιβλιογραφία που δείχνει δυσλειτουργία του ΑΝΣ τόσο σε παιδιά με ΔΕΠΥ όσο και σε παιδιά με ΔΑΦ. Τέλος, τα αποτελέσματα της μελέτης για τα επίπεδα της HMGB1 ορού σε παιδιά με ΔΑΦ παρέχουν δεδομένα σχετικά με τον πιθανό ρόλο φλεγμονωδών διεργασιών στην παθοφυσιολογία της ΔΑΦ. Επιπλέον, η παρούσα μελέτη παρέχει δεδομένα συσχέτισης μεταξύ φλεγμονωδών διεργασιών, ειδικά των αυξημένων επιπέδων της HMGB1 στον ορό, και μεταβλητών του AQ και του SQ, υποδηλώνοντας ότι οι φλεγμονώδεις διεργασίες που διαμεσολαβούνται από την HMGB1 μπορεί να σχετίζονται με συγκεκριμένα γνωστικά χαρακτηριστικά της ΔΑΦ.
