Υπολογιστικές μελέτες μικρών μορίων-αναστολέων της συσσωμάτωσης του πεπτιδίου Aβ στη νόσο του Alzheimer

Διπλωματική Εργασία uoadl:3248939 3 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Βιοπληροφορική-Υπολογιστική Βιολογία
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2022-11-23
Έτος εκπόνησης:
2022
Συγγραφέας:
Μπεζαντάκου Δήμητρα
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Βασιλική Α. Οικονομίδου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Βιολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Ιωάννης Π. Τρουγκάκος, Καθηγητής, Τμήμα Βιολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Νικόλαος Χ. Παπανδρέου, Δρ, Ε.ΔΙ.Π., Τμήμα Βιολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
Υπολογιστικές μελέτες μικρών μορίων-αναστολέων της συσσωμάτωσης του πεπτιδίου Aβ στη νόσο του Alzheimer
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Υπολογιστικές μελέτες μικρών μορίων-αναστολέων της συσσωμάτωσης του πεπτιδίου Aβ στη νόσο του Alzheimer
Περίληψη:
Το αμυλοειδές πεπτίδιο Aβ προκύπτει από την πρωτεολυτική επεξεργασία της διαμεμβρανικής προδρόμου πρωτεΐνης του αμυλοειδούς. Η στερεοδιαταξική αλλαγή και η επακόλουθη συσσωμάτωση του πεπτιδίου στον εγκέφαλο, αποτελούν καθοριστικό γεγονός στην παθογένεση της νόσου του Alzheimer, η οποία είναι με διαφορά η συχνότερη αιτία εμφάνισης άνοιας παγκοσμίως. Η νόσος χαρακτηρίζεται κλινικά από την παρουσία νευροϊνιδιακών δεματίων της πρωτεΐνης tau και αμυλοειδών πλακών, με βασικό συστατικό το πεπτίδιο Aβ, στον εγκέφαλο. Τα τελευταία δεδομένα καταδεικνύουν το στάδιο του ολιγομερούς του αμυλοειδούς πεπτιδίου Aβ ως το πλέον τοξικό, το οποίο ίσως πυροδοτεί την έναρξη των γεγονότων που οδηγούν στον νευρωνικό θάνατο. Ως εκ τούτου, η αναστολή του ολιγομερισμένου αμυλοειδούς πεπτιδίου Aβ μπορεί να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη φαρμάκων και τα φυσικά προϊόντα είναι πολύτιμοι υποψήφιοι. Πολλά φυτά της ελληνικής χλωρίδας χρησιμοποιούνται παραδοσιακά για τις θεραπευτικές τους ιδιότητες λόγω της πληθώρας δευτερογενών μεταβολιτών. Αυτά τα μικρά οργανικά μόρια έχουν χρησιμεύσει ως πολύτιμη πηγή βιοδραστικών ενώσεων λόγω των μοναδικών χημικών τους δομών και των συχνά ευνοϊκών φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων τους. Πολλά από αυτά εμφανίζουν αντιφλεγμονώδη, αντιοξειδωτική και αντιαμυλοειδογόνο δράση σε αρκετά πειράματα in vitro και in vivo και επομένως θεωρούνται μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την πρόληψη και τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Αντικείμενο της διπλωματικής εργασίας είναι η μελέτη και η αξιολόγηση πιθανών αναστολέων του ολιγομερισμένου αμυλοειδούς πεπτιδίου Aβ, προερχόμενων από φυτικά είδη του Γένους Cistus που φύονται στον ελληνικό χώρο, με τη χρήση υπολογιστικών μεθόδων. Οι τεχνικές που αξιοποιούνται είναι η Μοριακή Αγκυροβόληση άκαμπτου υποδοχέα-εύκαμπτου προσδέτη και οι προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής, προκειμένου να διερευνηθούν τα καταλληλότερα μικρά μόρια-προσδέτες που μεταβάλλουν τη δομική ακεραιότητα του ολιγομερισμένου αμυλοειδούς πεπτιδίου Αβ και είναι ικανά να αναστείλουν τη συσσωμάτωσή του στη νόσο του Alzheimer. Επιπλέον, έγινε η υπολογιστική αξιολόγηση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων των υποψήφιων αναστολέων. Εννέα από τους 109 προσδέτες θεωρήθηκαν αρκετά επιτυχείς από την προκαταρκτική μελέτη της Μοριακής Αγκυροβόλησης και υποβλήθηκαν σε προσομοιώσεις. Όλοι οι προσδέτες διατήρησαν την τοπολογική τους συγγένεια με το πενταμερές του αμυλοειδούς πεπτιδίου Αβ, σχηματίζοντας σταθερά σύμπλοκα, ενώ όλες σχεδόν οι ενώσεις μετέβαλαν τη στερεοδιάταξη του πεπτιδίου, που ευθύνεται για τον παθολογικό χαρακτήρα του. Παρατηρήθηκε ελάττωση του αριθμού των αμινοξικών καταλοίπων του ολιγομερούς που λαμβάνουν μέρος σε β-κλώνους, και παράλληλα εμφανίστηκαν, σε κάποιες περιπτώσεις για μεγάλα χρονικά διαστήματα, ελικοειδείς δομές, οι οποίες χαρακτηρίζουν το φυσιολογικό μονομερές. Ιδιαίτερα υποσχόμενοι αναστολείς αναδεικνύονται οι Benzyl benzoate, 3-(3-Methylphenyl) propiophenone και Carvacrol δεδομένου ότι σε συνδυασμό με τα πολύ θετικά αποτελέσματα στις προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής, εμφανίζουν και πολύ ευνοϊκές φαρμακοκινητικές ιδιότητες, με την in silico αξιολόγηση να προβλέπει ότι μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Συνεπώς, οι τρεις αυτές ενώσεις θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως δυνητικοί αναστολείς του τοξικού ολιγομερισμένου αμυλοειδούς πεπτιδίου Αβ, στοχεύοντας έτσι έναν θεμελιώδη μηχανισμό ασθένειας.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
Βιοπληροφορική, Υπολογιστική Βιολογία, Μοριακή Αγκυροβόληση, Προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής, νόσος του Alzheimer, Αμυλοειδές πεπτίδιο Αβ, Συσσωμάτωση, Φυσικά προϊόντα
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
2
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
110
Αριθμός σελίδων:
237
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2025-11-24.

BEZANTAKOU_MSc_Thesis.pdf
13 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2025-11-24.