Μονάδα:
Τμήμα ΧημείαςΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2023-11-03
Συγγραφέας:
Μόσχοβου Καλλιόπη
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Μαυρομούστακος Θωμάς, Καθηγητής Τμήματος Χημείας ΕΚΠΑ
Μελαγράκη Γεωργία, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Στρατιωτικής Σχολής Ευελπίδων
Τζάκος Ανδρέας, Καθηγητής Τμήματος Χημείας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων
Ευθυμιάδου Ελένη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Τμήματος Χημείας ΕΚΠΑ
Τζέλη Δήμητρα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Τμήματος Χημείας ΕΚΠΑ
Κολοκούρης Αντώνιος, Καθηγητής Τμήματος Φαρμακευτικής ΕΚΠΑ
Νεοφύτου Παναγιώτης, Ερευνητής Α' ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος
Πρωτότυπος Τίτλος:
In silico μελέτες βιοδραστικών μορίων που δρουν σε κυτταρικό επίπεδο ή πρωτεϊνικούς υποδοχείς
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
In silico μελέτες βιοδραστικών μορίων που δρουν σε κυτταρικό επίπεδο ή πρωτεϊνικούς υποδοχείς
Περίληψη:
Στην παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματοποιήσαμε μια εκτεταμένη έρευνα σχετικά με τις δυνατότητες των φυσικών προϊόντων και των αντιυπερτασικών μορίων ως αναστολέων που στοχεύουν στις βασικές πρωτεΐνες του ιού SARS-CoV-2, συγκεκριμένα την Κύρια Πρωτεάση (Mpro) και την Πρωτεΐνη Ακίδα (S). Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο της Επαγόμενης Μοριακής Πρόσδεσης αξιολογήσαμε τη δεσμευτική ικανότητα τους με τη Mpro (σε μια περιοχή πρόσδεσης) και την πρωτεΐνη S ενωμένη με το Μετατρεπτικό Ένζυμο της Αγγειοτασίνης ΙΙ (ACE2) (τρεις διαφορετικές περιοχές πρόσδεσης). Για να αποκτήσουμε βαθύτερες γνώσεις σχετικά με τη σταθερότητα και τις μοριακές αλληλεπιδράσεις των συμπλεγμάτων «πρωτεΐνης-προσδέτη», τα οποία προέκυψαν από τις μελέτες Μοριακής Πρόσδεσης, πραγματοποιήσαμε προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής. Αυτές οι προσομοιώσεις μπορεί να διαλευκάνουν στους μοριακούς μηχανισμούς που αποτελούν τη βάση των πιθανών υποψηφίων φαρμάκων για τη θεραπεία της COVID-19.
Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε υπολογισμούς MM-GBSA σε όλα τα συμπλέγματα «πρωτεΐνης-προσδέτη», τονίζοντας τις ισχυρές ικανότητες δέσμευσης του ροσμαρινικού οξέος, της κουρκουμίνης και της κερκετίνης κατά της Mpro και του σαλβιανολικού οξέος β, του ροσμαρινικού οξέος και της κερκετίνης έναντι της πρωτεΐνης S. Για να επεκτείνουμε περαιτέρω την αναζήτησή μας για ισχυρούς αναστολείς, πραγματοποιήσαμε αναζήτηση δομικής ομοιότητας με βάση τα μόρια που απέδωσαν τα πιο ευνοϊκά αποτελέσματα στις in silico μελέτες μας, χρησιμοποιώντας το Enalos Suite της εταιρείας NovaMechanics Ltd Enalos. Το Enalos Suite εντόπισε 115 ενώσεις, οι οποίες εμφάνιζαν δομικές ομοιότητες με το σαλβιανολικό οξύ, το ροσμαρινικό οξύ και την κερκετίνη. Αυτές οι ενώσεις στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε υπολογισμούς Επαγόμενης Μοριακής Πρόσδεσης, που οδήγησαν στην ταυτοποίηση δύο αναλόγων σαλβιανολικού οξέος, τα οποία παρουσίασα ισχυρή πρόσδεση σε όλες τις εξεταζόμενες περιοχές πρόσδεσης και στις δύο πρωτεΐνες. Αυτή η ανακάλυψη υπογραμμίζει τις δυνατότητές τους ως αναστολείς πολλαπλών στόχων.
Τα ευρήματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής ανοίγουν υποσχόμενες δυνατότητες για την ανάπτυξη καινοτόμων θεραπευτικών παραγόντων που στοχεύουν στη διακοπή του κύκλου ζωής του ιού SARS-CoV-2 και στην αποτελεσματική παρεμπόδιση της εισόδου του στα ανθρώπινα κύτταρα.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
COVID-19, SARS-CoV-2, Κύρια Πρωτεάση, Πρωτεΐνη Ακίδα, Μοριακή Μοντελοποίηση, Μοριακή Πρόσδεση, Μοριακή Δυναμική, Αναζήτηση δομικής ομοιότητας
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
3
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
252
