Μονάδα:
Τμήμα ΒιολογίαςΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2024-07-15
Συγγραφέας:
Κοκκοράκης Νικόλαος
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Παπαζαφείρη Παναγιώτα (Επιβλέπουσα), Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Βιολογίας, ΕΚΠΑ
Μάτσα Ρεβέκκα, Συνεργαζόμενη Ερευνήτρια, Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ
Γαϊτάνου Μαρία, Κύρια Ερευνήτρια, Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ
Εμμανουηλίδου Ευαγγελία, Επίκουρη Καθηγήτρια, Τμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ
Ευθυμιόπουλος Σπυρίδων, Καθηγητής, Τμήμα Βιολογίας, ΕΚΠΑ
Θωμαΐδου Δήμητρα, Διευθύντρια Ερευνών, Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ
Στραβοπόδης Δημήτριος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Βιολογίας, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Μελέτη του ρόλου της ομάδας των Minibrain/DYRK κινασών στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Μελέτη του ρόλου της ομάδας των Minibrain/DYRK κινασών στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος
Περίληψη:
Η διασταυρούμενη επίδραση μεταξύ της κινάσης Mirk/Dyrk1B και του σηματοδοτικού μονοπατιού Sonic hedgehog (Shh)/Gli επηρεάζει τη φυσιολογία και την παθολογία. Τα ευρήματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποκαλύπτουν ένα νέο ρόλο για την κινάση Dyrk1B στη ρύθμιση των κοιλιακών προγονικών και νευρωνικών υποτύπων στον εμβρυϊκό νωτιαίο μυελό του κοτόπουλου διαμέσου του μονοπατιού Shh. Αρχικά, διερευνήθηκε το αναπτυξιακό πρότυπο έκφρασης της κινάσης Dyrk1B στο ΚΝΣ του ποντικού και του κοτόπουλου κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης, μεταγεννητικής και ενήλικης ζωής. Δείχθηκε ότι η κινάση Dyrk1B εκφράζεται από τους πολλαπλασιαζόμενους νευροβλάστες και τους μεταμιτωτικούς νευρώνες του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού και ότι η έκφρασή της στην οδοντωτή έλικα του εγκεφάλου του ποντικού σηματοδοτεί όλα τα στάδια της δευτερογενούς και ενήλικης νευρογένεσης. Επιπροσθέτως, η έκφραση της Dyrk1B μειώνεται κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του ΚΝΣ του ποντικού και του κοτόπουλου υποδεικνύοντας ένα σημαντικό ρόλο της κινάσης Dyrk1B στα πρώτα στάδια της νευρογένεσης. Προσεγγίσεις in ovo ‘προσθήκης’ και ‘απώλειας λειτουργίας’ (gain-and-loss-of-function approaches) στο αναπτυξιακό στάδιο E2 έδειξαν ότι η κινάση Dyrk1B επηρεάζει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των νευρωνικών προγονικών κυττάρων στο στάδιο E4 και επιδρούν στην απόπτωση, ειδικά στην περιοχή των κινητικών νευρώνων (motor neuron domain). Ειδικότερα, η υπερέκφραση της κινάσης Dyrk1B ελαττώνει τους αριθμούς των κοιλιακών προγονικών κυττάρων, των κινητικών νευρώνων και των ενδιάμεσων νευρώνων V2a, ενώ η φαρμακολογική αναστολή της ενεργότητας κινάσης της ενδογενούς Dyrk1B από τη χορήγησης του ειδικού αναστολέα της, AZ191, αυξάνει τους αριθμούς των κοιλιακών προγονικών κυττάρων και των κινητικών νευρώνων. Μηχανιστικά, η υπερέκφραση της κινάσης Dyrk1B καταστέλλει τα επίπεδα mRNA του μορφογόνου Shh και των τελεστών Gli2 και Gli3, ενώ αντιθέτως, η μεταγραφή των Shh, Gli2 και Gli3 αυξάνεται παρουσία του αναστολέα της κινάσης Dyrk1B AZ191 ή του αγωνιστή της πρωτεΐνης Smoothened, SAG. Πιο σημαντικά, στα πειράματα ‘διάσωσης φαινοτύπου’ (phenotype rescue experiments), ο αγωνιστής SAG αποκαθιστά τη διαμεσολαβούμενη από την κινάση Dyrk1B απορρύθμιση των κοιλιακών προγονικών κυττάρων. Επίσης, στο στάδιο E6, η κινάση Dyrk1B επηρεάζει εκλεκτικά το μέγεθος της μεσαίας πλευρικής κινητικής στήλης (medial lateral motor column, LMCm), στην οποία και αποδείχθηκε η περιορισμένη έκφραση του μορφογόνου Shh στην ηλικία αυτή.
Συμπερασματικά, αυτές οι παρατηρήσεις αποκαλύπτουν μία νέα ρυθμιστική λειτουργία της κινάσης Dyrk1B στην καταστολή του σηματοδοτικού μονοπατιού Shh/Gli επηρεάζοντας, συνεπώς, τα κοιλιακά προγονικά κύτταρα του αναπτυσσόμενου νωτιαίου μυελού. Αυτά τα δεδομένα καθιστούν την κινάση Dyrk1B έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο για τις ασθένειες των κινητικών νευρώνων.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
Νευρικός σωλήνας, Κοιλιακά προγονικά κύτταρα, Κινητικοί νευρώνες, Κινάση Dyrk1B, Σηματοδότηση Shh
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
3
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
276
