Μονάδα:
Κατεύθυνση Φαρμακευτική ΧημείαΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2024-09-30
Συγγραφέας:
Χατζηπιερής Φίλιππος-Παντελεήμων
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αγγελική Κουρουνάκη, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ (Επιβλέπουσα),
Τσοτίνης Ανδρέας, Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ,
Πουλή Νικολαΐς, Καθηγήτρια Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σύνθεση παραγώγου καρβαζολίου ως αναστολέα της συνθετάσης του σκουαλενίου: Ιn vivo αξιολόγηση σε πρότυπο μυός Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου του Πνεύμονα (NSCLC)
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Σύνθεση παραγώγου καρβαζολίου ως αναστολέα της συνθετάσης του σκουαλενίου: Ιn vivo αξιολόγηση σε πρότυπο μυός Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου του Πνεύμονα (NSCLC)
Περίληψη:
Η χοληστερόλη αποτελεί ένα πολύ σημαντικό βιομόριο για την υγεία και τη ζωή του ανθρώπου. Όταν οι μηχανισμοί βιοσύνθεσής της απορρυθμίζονται ο οργανισμός οδηγείται σε παθολογικές καταστάσεις, όπως είναι οι καρδιαγγειακές παθήσεις και ο καρκίνος. Η χοληστερόλη και τα παράγωγά της διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην καρκινογένεση και τη μετάσταση, συνεπώς αναστολή της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης θα μπορούσε να οδηγήσει στην εκδήλωση αντικαρκινικής και αντιμεταστατικής δράσης. Ειδικά το ένζυμο Συνθετάση του Σκουαλενίου (SQS), το οποίο καταλύει το πρώτο εξειδικευμένο στάδιο της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης (την παραγωγή σκουαλενίου από δύο μόρια πυροφωσφορικού φαρνεσυλίου), θεωρείται τα τελευταία χρόνια πολλά υποσχόμενος αντικαρκινικός στόχος, καθώς η έκφρασή του παρουσιάζεται αυξημένη σε πληθώρα καρκινικών τύπων. Επιπλέον, η αυξημένη έκφραση της SQS έχει προταθεί ως πιθανός βιοδείκτης σε διάφορους τύπους καρκίνου.
Σκοπός της παρούσας ερευνητικής εργασίας είναι η μελέτη ενός γνωστού ισχυρού αναστολέα της συνθετάσης του σκουαλενίου (Squalene Synthase, SQS), ο οποίος προηγουμένος έδειξε in vitro πολλά υποσχόμενη αντιμεταστατική και αντικαρκινική δράση. Έτσι, πραγματοποιήθηκε η σύνθεση του 1-αλλυλο-2-[3-(βενζυλαμινο)προποξυ]καρβαζολίου και αξιολογήθηκε η φαρμακολογική του δράση σε in vivo πρότυπο μυών C57BL/6 με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC). Για τη σύνθεση του 1-αλλυλο-2-[3-(βενζυλαμινο)προποξυ]καρβαζολίου ακολουθήθηκε μια συνθετική πορεία 4 σταδίων με καλές αποδόσεις (40 έως 98%). Στο 1ο στάδιο το 2-υδροξυκαρβαζόλιο πραγματοποιεί πυρηνόφιλη προσβολή στο αλλυλικό βρωμίδιο κυρίως μέσω μιας διαδικασίας SN2 και σχηματίζεται το 2-αλλυλοξυκαρβαζόλιο που μέσω μιας μετάθεσης Claisen παρέχει το 1-αλλυλο-2-υδροξυκαρβαζόλιο. Αυτό στη συνέχεια αντιδρά με 1,3-διβρωμοπροπάνιο μέσω μιας διαδικασίας SN2 για να δώσει το 1-αλλυλο-2-(3-βρωμοπροποξυ)καρβαζόλιο. Έπειτα, πραγματοποιείται πυρηνόφιλη προσβολή της βενζυλαμίνης στο 1-αλλυλο-2-(3-βρωμοπροποξυ)καρβαζόλιο μέσω μιας διαδικασίας SN2, για να προκύψει το τελικό προϊόν το 1-αλλυλο-2-[3-(βενζυλαμινο)προποξυ]καρβαζόλιο (ένωση 1). Σε επόμενο στάδιο η τελική ένωση 1 χορηγήθηκε σε πρότυπο μυών C57BL/6 με NSCLC και αξιολογήθηκε η δράση της για χρονικό διάστημα 20 ημερών, με χορήγηση δόσης 15 mg / kg βάρους ζώου 2 φορές την ημέρα. Στο τελικό σημείο του πειράματος συλλέχθηκαν οι πνεύμονες και το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (Bronchoalveolar Lavage Fluid, BALF). Με βάση τα αποτελέσματα φαίνεται ότι η χορήγηση της ένωσης 1 μειώνει τη φλεγμονή που προκαλείται από τον καρκίνο στις ομάδες που την έλαβαν, εμφανίζοντας αντιφλεγμονώδη δράση.
Οι τρεις λοβοί του πνεύμονα (superior, inferior and post-caval lobes) χρησιμοποιήθηκαν για τα πειράματα ιστολογίας: πραγματοποιήθηκε ιστολογική μελέτη, όπου έγινε λήψη επιφανειακών και εν τω βάθει τομών καθώς και εφεδρικών τομών από κάθε δείγμα για χρώση με Αιματοξυλίνη – Ηωσίνη (Hematoxylin – Eosin, H&E). Η χρώση H&E των τομών και φωτογράφιση αυτών, ακολουθήθηκε από στατιστική ανάλυση και επεξεργασία των ευρημάτων. Τα αποτελέσματα έδειξαν εν τέλει ότι η χορήγηση της ένωσης 1 οδηγεί σε μείωση του καρκίνου όταν αυτή χορηγείται προληπτικά από τα αρχικά στάδιά του, πρωτού ο καρκίνος προλάβει να εγκατασταθεί στον ιστό και να κάνει μεταστάσεις.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
παράγωγο καρβαζολίου, αναστολείς συνθετάσης του σκουαλενίου (SQS), μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), χοληστερόλη, μύες C57BL/6.
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
5
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
45
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2027-10-01.
Διπλωματική Εργασία Τελικό ΝΕΟ.pdf
3 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2027-10-01.
