Περίληψη:
Στην πρώτη ομάδα της μελέτης έχει πραγματοποιήθεί συλλογή δειγμάτων αίματος από
58 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που είχαν λάβει
χημειοθεραπευτικούς συνδιασμούς φθοριοπυριμιδών με ιρινοτεκάνη με
Bevasizumab. O γονότυπoς τους αναλύθηκε με επιτυχία για τους πολυμορφισμούς
rs3130 και rs2286455 του γονιδίου CD133. Οι συχνότητες των αλληλομόρφων που
παρατηρήθηκαν για τους δύο πολυμορφισμούς βρέθηκαν εντός των ορίων πιθανότητας
της ισορροπίας Hardy-Weinberg (rs3130 p=0.055 και rs2286455 p=0.146). H ανάλυση
ανισορροπίας σύνδεσης (LD) έδειξε μια ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης μεταξύ των
δύο πολυμορφισμών (D’=0.37, R2=-0,186, p=0.04). Δεν βρέθηκε στατιστική
σημαντικότητα ανάμεσα σε κλινοπαθολογικές παραμέτρους και στους εξεταζόμενους
πολυμορφισμούς.
Έχει γίνει κατανομή των ασθενών σε δύο κατηγορίες ανάλογα με την ανταπόκρισή
τους (36,21%) ή μη (63,79%) στα χημειοθεραυτικά σχήματα με ιρινοτεκάνη μετά
από χρονικό διάστημα δώδεκα εβδομάδων σύμφωνα με τα κριτήρια ανταπόκρισης
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (R.E.C.I.S.T.).Από τους συνολικά
58 ασθενείς, οι 12 ασθενείς είχαν αποβιώσει. Ο μέσος όρος της παρακολούθησης
(follow-up) των ασθενών ήταν 38,5 μήνες (εύρος 12-96 μήνες).
Αναφορικά με την ύπαρξη μετάλλαξης στο KRAS γονίδιο οι 33 από το σύνολο
των εξετασθέντων ασθενών ήταν φορείς του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου στο
κωδικόνιο 12 και 5 ασθενείς ήταν φορείς του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου στο
κωδικόνιο 13. Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική
διαφορά (P = 0.28) μεταξύ των φορέων μεταλλαγμένων αλληλόμορφων του ΚRAS
ανάμεσα στους ασθενείς που είχαν στάσιμη νόσο (SD) και σε αυτούς που είχαν
πρόοδο νόσου(PD) (p=0,76).
Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται οι κατανομές των γονότυπων για τους πολυμορφισμούς
rs3130, και rs2286455. Όμως όπως αποτυπώνεται στον Πίνακα 2, δεν βρέθηκε
σημαντική διαφορά μεταξύ των ποσοστών ανταπόκρισης και των γονοτύπων των δύο
πολυμορφισμών rs3130 και rs2286455. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε σημαντική
συσχέτιση μεταξύ των ποσοστών ανταπόκρισης και των rs3130/rs2286455 απλοτύπων
(παγκόσμιος συσχετισμός απλοτύπων global haplotype association, p=0,37). Δεν
βρέθηκε καμία σημαντική συσχέτιση με τα ποσοστά ανταπόκρισης όταν αναλύθηκαν
ξεχωριστά οι συχνότητες των γονοτύπων/απλότυπων των 15 ασθενών που έλαβαν
bevasizumab, ιρινοτεκάνη και 5-FU καθώς και των 43 ασθενών που έλαβαν
bevasizumab, ιρινοτεκάνη και capecitabine. Όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3 η
παρουσία του KRAS δεν συσχετίζεται με τους γονότυπους των rs3130 και rs2286455
των ασθενών.
Είναι σημαντικό να επισημανθούν οι πιο συχνές κύριες τοξικότητες που
παρατηρήθηκσν και έχουν ως εξής:
• ναυτία (22 ασθενείς)
• ουδετεροπενία (14 ασθενείς)
Αναλυτικότερα, στον συνδυασμό bevasizumab, ιρινοτεκάνης και capecitabine 15
ασθενείς παρουσίασαν ναυτία και 10 παρουσίασαν ουδετεροπενία, ενώ από τους
ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό bevasizumab, ιρινοτεκάνη και 5-FU 7 από τους
ασθενείς παρουσίασαν ναυτία και 4 ουδετεροπενία. Δεν υπήρξαν σημαντικές
διαφορές ανάμεσα στο προφίλ τοξικότητας και στους συνδυασμούς θεραπείας που
χορηγήθηκαν (p=1.00, OR: 1.16, 95%CI: 0,27-5,06). Δεν σημειώθηκε στατιστικά
σημαντική διαφορά μεταξύ εμφανιζόμενης τοξικότητας των γοντύπων των
πολυμορφισμών rs3130 και rs2286455. Όμως, παρατηρρήθηκε στατιστικά σημαντική (p
= 0.0017) συσχέτιση με παρουσίας του CC γονότυπου του πολυμορφισμού rs3130 με
ασθενείς που παρουσίασαν μειωμένη τοξικότητα στις θεραπείες συνδυασμού
bevasizumab. Τέλος, δεν παρατηρήθηκε στατιστική σημαντικότητα μεταξύ της
παρατηρούμενης ναυτίας και ουδετεροπενίας και των rs3130 και rs2286455
γονοτύπων/ απλοτύπων. Ο Πίνακας 4 απεικονίζει τη σχέση των γονοτύπων των δύο
υπό μελέτη πολυμορφισμών με την τοξικότητα.
Στον Πίνακα 5 παρουσιάζεται η συσχέτιση των γονότυπων του γονιδίου CD133 με την
συνολική επιβίωση (OS). Η επιβίωση υπολογίσθηκε από την ημερομηνία της πρώτης
χορήγησης της θεραπείας με συνδυασμούς bevasizumab μέχρι τον θάνατο από
οποιαδήποτε αιτία. Για τον πολυμορφισμό rs3130 η μέση επιβίωση για τον κάθε
γονότυπο ήταν : TT απροσδιόριστος χρόνος, TC 96 μήνες και CC 24 μήνες. Όσο
αφορά τον πολυμορφισμό rs2286455 η μέση επιβίωση για τον κάθε γονότυπο ήταν :
GG 96 μήνες, GA απροσδιόριστος χρόνος και AA 62 μήνες.
Ο γονότυπος CC του πολυμορφισμού rs3130 βρέθηκε να σχετίζεται με σημαντικά
χαμηλότερη συνολική επιβίωση στη μελέτη μας (p = 0,002), ενώ για τον
πολυμορφισμό rs226455 δεν βρέθηκε καμία σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση .
Επίσης, δεν βρέθηκε καμία σημαντική συσχέτιση των ασθενών που έλαβαν
χημειοθεραπευτικούς συνδυασμούς bevasizumab, ιρινοτεκάνη και 5-FU και
bevasizumab, ιρινοτεκάνη και capecitabine με την επιβίωση.
Λέξεις-κλειδιά:
Μεταστατικός καρκίνος παχέος εντέρου, Ιρινοτεκάνη, Πολυμορφυσμοί, CD 133, DPD, UGT1A1, Τοξικότητα
