Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Ανδρέας Τσοτίνης Καθηγητής ΕΚΠΑ (επιβλέπων), Γεώργιος Φώσκολος Καθηγητής ΕΚΠΑ, Γεώργιος Φυτάς Καθηγητής ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Στα πλαίσια της παρούσης διδακτορικής διατριβής, παρασκευάσθηκαν νέα ινδολικά,
τετραϋδροκαρβαζολικά και καρβαζολικά παράγωγα, τα οποία αξιολογήθηκαν ως προς
την εκδήλωση μελατονινεργικής δράσης. Επίσης, πραγματοποιήθηκε η
εναντιοεκλεκτική σύνθεση νέων C-4 υποκατεστημένων τετραϋδροκαρβαζολίων,
αγωνιστών της μελατονίνης στον Μel1c υποδοχέα της. Αναλυτικά, παρασκευάστηκαν
τα διμεθοξυ-υποκατεστημένα ινδολικά παράγωγα των γενικών τύπων Α1 και Β, καθώς
και τα αντίστοιχα C6-μεθοξυλιωμένα ινδόλια του τύπου Α2. Στις ενώσεις της
Σειράς Γ επιχειρήθηκε η δραστική μείωση των βαθμών ελευθερίας της φαρμακοφόρου
C3-πλευρικής αλυσίδας των παραπάνω παραγώγων του ινδολίου, μέσω της ενσωμάτωσής
της στο κορεσμένο τμήμα της σκελετικής διάταξης του τετραϋδροκαρβαζολικού
συστήματος. Με βάση το παραπάνω σκεπτικό, αλλά με στόχο, αφενός την ελεγχόμενη
αύξηση των βαθμών ελευθερίας της φαρμακοφόρου αλυσίδας και αφετέρου τη
διερεύνηση της επίδρασης της δημιουργίας ασύμμετρου κέντρου, στη
μελατονινεργική δράση, συντέθηκαν τα τετραϋδροκαρβαζολικά παράγωγα των γενικών
τύπων Δ1, Δ2 και Ε. Με στόχο τη διερεύνηση πιθανής συνέργειας στη
μελατονινεργική δράση της παρουσίας του ατόμου του χλωρίου και της πλήρους
επίπεδης διάταξης του τρικυκλικού καρβαζολικού συστήματος, παρασκευάστηκαν τα
παράγωγα του γενικού τύπου Ζ. Τέλος, για να διαπιστωθεί ο βαθμός επίδρασης στη
μελατονινεργική δράση των (-) και (+)-εναντιομερών αντιπροσωπευτικών ενώσεων
των τετραϋδροκαρβαζολικών παραγώγων, τα οποία παρασκευάστηκαν στα πλαίσια της
παρούσης διατριβής, πραγματοποιήθηκε η εναντιοεκλεκτική σύνθεση των Ν-Η
αναλόγων του γενικού τύπου Η (ενώσεις H(i) και H(ii)), καθώς και του
αντιστοίχου ρακεμικού μίγματος H(iii). Η διερεύνηση της μελατονινεργικής δράσης
των νέων ενώσεων βασίστηκε στο βαθμό συσσωμάτωσης που αυτές προκάλεσαν σε
κόκκους μελανοχρωστικής στα μελανοφόρα κύτταρα του Xenopus laevis. Η αγωνιστική
ή ανταγωνιστική δράση των νέων μορίων προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας ως ένωση
αναφοράς για τις ενώσεις αγωνιστές τη μελατονίνη και για τους ανταγωνιστές την
ένωση luzindole. Τα νέα ινδολικά παράγωγα του γενικού τύπου Β εμφανίζουν είτε
μερικώς αγωνιστική είτε πλήρως αγωνιστική δράση, ενώ τα ανάλογά τους των
γενικών τύπων Α1 και Α2 είναι ανταγωνιστές. Τα τετραϋδροκαρβαζολικά παράγωγα
Γ1, Γ2, Δ2, και Ε(i-iii) και τα καρβαζόλια Ζ(i-iii) εμφανίζουν ανταγωνιστική
δράση. Το αυτό παρατηρείται και για τα τετραϋδροκαρβαζόλια Δ1, με εξαίρεση το
βουτυραμιδο-παράγωγο Δ1(iii), το οποίο εμφανίζει αξιόλογη αγωνιστική δράση.
Τέλος, το (+)-εναντιομερές Η(ii) είναι κατά 4 φορές ισχυρότερος αγωνιστής από
το (-) -εναντιομερές Η(i), το οποίο, όμως, εμφανίζει τετραπλάσια ανταγωνιστική
δράση ως προς το (+)-εναντιομερές Η(ii).
Λέξεις-κλειδιά:
Ινδολικά παράγωγα, Τετραϋδροκαρβαζολικά παράγωγα, Καρβαζολικά παράγωγα, Μελατονινεργική Δράση, Εναντιοεκλεκτική σύνθεση
