Περίληψη:
Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν νέα ανάλογα της
πρεγνενολόνης (PREG) και της δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA) με στόχο την
αποτίμηση της βιολογικής δράσης σε διάφορα συστήματα.
Ειδικότερα για τα ανάλογα της πρεγνενολόνης, ο σχεδιασμός τους βασίσθηκε σε
πρόσφατες αναφορές στη βιβλιογραφία για την αντικαρκινική δράση παρόμοιων
ενώσεων. Στη συγκεκριμένη περίπτωση, οι ενώσεις είναι τροποποιημένες στο Δ
δακτύλιο του στεροειδικού συστήματος, όπου εισήχθησαν διάφορες
αρυλοαλκυνυλομάδες. Η δράση των νέων στεροειδών που προέκυψαν αξιολογήθηκε σε
διάφορες καρκινικές κυτταρικές σειρές και τα βιολογικά αποτελέσματα ήταν
ενθαρρυντικά, δεδομένου ότι τα ανάλογα αυτά επέδειξαν σημαντικές
αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες.
Όσον αφορά στα ανάλογα της δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA), ο σχεδιασμός τους
στηρίχθηκε στη νευροπροστατευτική δράση αυτού του ενδογενούς στεροειδούς.
Αναλυτικότερα, συντέθηκαν 2 σειρές 17-σπειροκυκλικών αναλόγων: η μεν πρώτη
σειρά περιλαμβάνει στεροειδή που φέρουν υποκατεστημένο ή μη εποξειδικό δακτύλιο
στη θέση 17, καθώς και κυκλοπροπανικό δακτύλιο στην ίδια θέση, ενώ η δεύτερη
σειρά περιλαμβάνει στεροειδή που φέρουν υποκατεστημένους ή μη σπειρο-πυρανικούς
και φουρανικούς δακτυλίους στον C17. Τα 17-σπειρο-εποξείδια εμφάνισαν αξιόλογη
αντι-αποπτωτική δράση σε νευρικά κύτταρα η οποία δε συνοδεύεται από ορμονικές
παρενέργειες, ενώ in vivο πειράματα που πραγματοποιήθηκαν έναντι της
πειραματικής αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας επιβεβαίωσαν τη νευροπροστατευτική
τους επίδραση. Για τα 17-εποξυ-σπειροκυκλικά στεροειδή πραγματοποιήθηκε
διαμορφωτική ανάλυση και έγινε μοριακή μοντελοποίηση αυτών, προκειμένου να
ερμηνευθούν τα αποτελέσματα των in vitro πειραμάτων.
Τέλος, οι ενδείξεις για αλληλεπίδραση της δεϋδροεπιανδροστερόνης με υποδοχείς
του νευροαυξητικού παράγοντα (NGF) αποτέλεσαν το έναυσμα για τη σύνθεση
αναλόγου της δεϋδροεπιανδροστερόνης το οποίο προσδέθηκε ομοιοποπολικά στη
NovaPEG αμινο-ρητίνη. Πειράματα ανοσοκατακρήμνισης
κατέδειξαν ότι το ακινητοποιημένο παράγωγο καταβυθίζει τους συγκεκριμένους
υποδοχείς. Με αυτόν τον τρόπο, επιβεβαιώθηκε ο άμεσος συσχετισμός των
νευροτροφικών ιδιοτήτων της δεϋδροεπιανδροστερόνης και του νευροαυξητικού
παράγοντα και αποσαφηνίσθηκε εν μέρει ο μηχανισμός της αντι-αποπτωτικής δράσης
του ανωτέρω νευροστεροειδούς.
Λέξεις-κλειδιά:
Νευροστεροειδή, Αντιπολλαπλασιαστική δράση, Νευροπροστασία, Απόπτωση, Νευροεκφυλιστικές νόσοι
