Μονάδα:
Τομέας ΙΙ [Οργανική Χημεία – Οργανική Χημική Τεχνολογία – Χημεία Τροφίμων]Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2014-02-03
Συγγραφέας:
Τζούπης Χαράλαμπος
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Θ. Μαυρομούστακος Καθηγητής ΕΚΠΑ (επιβλέπων), Π. Μουτέβελη-Μηνακάκη Αναπλ. Καθηγήτρια ΕΚΠΑ, M. Παπαδόπουλος Ερευνητής Α' ΕΙΕ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σχεδιασμός καινοτόμων αναστολέων του ενζύμου της ρενίνης και της HIV-1 πρωτεάσης
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Design of novel inhibitors for the enzyme of renin and HIV-1 protease
Περίληψη:
Το σύνδρομο επίκτητης ανοσοποιητικής ανεπάρκειας (AIDS) και η υπέρταση,
αποτελούν δύο από τα σημαντικότερα προβλήματα της παγκόσμιας υγείας. Μέχρι
σήμερα, 27 εκατ. άτομα έχουν αποβιώσει από τον ιό HIV-1 (στοιχεία UNAIDS).
Επίσης, πάνω από 1 δισεκατομμύρια άτομα πάσχουν από υπέρταση. Μελέτες έχουν
υποδείξει την HIV-1 πρωτεάση και τη ρενίνη, ως βασικούς φαρμακευτικούς στόχους.
Η κατανόηση του μηχανισμού πρόσδεσης διαφορετικών εμπορικά διαθέσιμων φαρμάκων
αποτελεί βασικό στοιχείο για το σχεδιασμό νέων καινοτόμων αναστολέων. Σκοπός
της παρούσας εργασίας είναι η ανάλυση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ενζύμων
και των προσδετών με στόχο την πρόταση νέων φαρμακευτικών μορίων. Επίσης
σημαντικό τμήμα της εργασίας είναι η αναγνώριση κοινών λειτουργικών στοιχείων
(δημιουργία δεσμών υδρογόνου) στις δύο πρωτεΐνες. Η μελέτη στηρίχθηκε στη χρήση
διαφορετικών υπολογιστικών τεχνικών (πχ 3D-QSAR και μοριακή δυναμική). Ο
υπολογισμός της ενέργειας πρόσδεσης στα διάφορα σύμπλοκα της ρενίνης και της
HIV-1 πρωετάσης έγινε με τη χρήση της μεθόδου MM–PBSA ενώ η μέθοδος της
θερμοδυναμικής ολοκλήρωσης χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της επίδρασης
μεταλλάξεων στην πρόσδεση της σακουιναβίρης στην HIV-1 πρωτεάση. Ένα από τα
σημαντικότερα ευρήματα αποτέλεσε η αναγνώριση κοινών λειτουργικών στοιχείων των
ασπαρτικών πρωτεασών μέσω της ανάλυσης της επίδρασης των φαρμάκων νταρουναβίρης
(AIDS) και αλισκιρένης (υπέρταση) στα δύο ένζυμα. Αυτό υποστηρίζεται περαιτέρω
από τη διττή ανασταλτική δράση του αντιδιαβητικού φαρμάκου καναφλιφλοζίνης στη
ρενίνη και στην HIV-1 πρωτεάση όπως προκύπτει από την ευνοϊκή μεταβολή
ελεύθερης ενέργειας στην πρόσδεση.
Λέξεις-κλειδιά:
Μοριακή δυναμική, MM-PBSA, HIV-1 πρωτεάση, Ρενίνη, Υπέρταση
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
1-11
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
235
