Μονάδα:
ΠΜΣ με ειδίκευση ΣΥΝΘΕΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2015-06-10
Συγγραφέας:
Δρακόπουλος Αντώνιος
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αντώνιος Κολοκούρης Αναπληρωτής Καθηγητής (Επιβλέπων), Εμμανουήλ Μικρός Καθηγητής, Ανδρέας Τσοτίνης Καθηγητής
Πρωτότυπος Τίτλος:
Αλχημικοί υπολογισμοί ελεύθερης ενέργειας σύνδεσης και μετρήσεις συγγένειας σύνδεσης αμινοαδαμαντανικών προσδετών με τον διαμεμβρανικό πόρο της πρωτεΐνης influenza A/M2. Εφαρμογή στον in silico σχεδιασμό και σύνθεση δραστικών αμινοαδαμαντανικών παραγώγων
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Alchemical calculations of binding free energies and measurements of binding affinities of aminoadamantane ligands aga
Περίληψη:
Παράγωγα του αδαμαντανίου, όπως η αμανταδίνη και η ριμανταδίνη, δρούν ως
αποκλειστές της
διαμεμβρανικής πρωτεΐνης Μ2 του ιού influenza A (A/M2TM), αλλά η χρήση τους
έχει διακοπεί
εξαιτίας εμφάνισης ανθεκτικών μεταλλαγμένων στελεχών του ιού. Η βαθύτερη
κατανόηση του
μηχανισμού δράσης των αμινοαδαμαντανικών προσδετών στην Μ2 πρωτεΐνη μπορεί να
βοηθήσει
στην ανάπτυξη νέων φαρμακομορίων, με δράση επί των μεταλλαγμένων αυτών στελεχών.
Στην παρούσα εργασία επικυρώνεται ότι ο υπολογισμός της ελεύθερης ενέργειας
σύνδεσης
χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Διατάραξης Ελεύθερης Ενέργειας σε συνδυασμό με
προσομοιώσεις
Μοριακής Δυναμικής (FEP/MD) και τη μέθοδο BAR (Bennett acceptance ratio) μπορεί
να
χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για τον καθορισμό της σχετικής συγγένειας σύνδεσης
των
αμινοαδαμαντανικών αποκλειστών της Μ2 πρωτεΐνης, σε συμφωνία με προηγούμενες
μελέτες.
Αποδεικνύεται δε, πως με χρήση της λιπιδικής διπλοστιβάδας DMPC για την
προσομοίωση της
μεμβράνης, η συσχέτιση μεταξύ των θεωρητικών και πειραματικών τιμών είναι
μεγαλύτερη από ότι
για την DPPC που είχε χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν.
Η περαιτέρω συμπλήρωση και βελτιστοποίηση του υπολογιστικού μοντέλου (R2 =
0.66, PI = 0.97),
ενθάρρυνε τη χρήση του για το σχεδιασμό νέων φαρμακομορίων. Στα πλαίσια της
παρούσης
εργασίας εφαρμόστηκαν υπολογισμοί FEP/MD για την πρόβλεψη της σχετικής
συγγένειας σύνδεσης
τριών νέων αμινοαδαμαντανίων, ογκωδέστερων παραγώγων της ριμανταδίνης. Τα
αμινοαδαμαντάνια αυτά στη συνέχεια συντέθηκαν και οι σταθερές σύνδεσής τους με
το τετραμερές Μ2ΤΜ μετρήθηκαν με Ισοθερμική Θερμιδομετρία Τιτλοδότησης (ITC) σε
pH 8, ενώ η φαρμακολογική τους δράση μελετήθηκε με αντιικό έλεγχο. Ένα από αυτά
τα παράγωγα αποδείχθηκε
νανομοριακός αποκλειστής ισχυρότερος της ριμανταδίνης έναντι του ιικού
στελέχους S31 WSN/33
και μικρομοριακός αποκλειστής του στελέχους A/PR/8/34. Το υπολογιστικό μοντέλο
παραμένει
αξιόπιστο μετά την προσθήκη των τιμών από τις νέες ενώσεις (R2 = 0.61, PI =
0.83), ενώ στα πλαίσια της εργασίας αξιολογήθηκε και σχολιάστηκε το
θερμοδυναμικό προφίλ όλων των ενώσεων του μοντέλου με βάση τις πειραματικές
τιμές που ελήφθησαν από τις μετρήσεις ITC.
Αξίζει να αναφερθεί ότι στα πλαίσια της παρούσης εργασίας πραγματοποιήθηκε
μελέτη ενός
αδαμαντανικού παραγώγου με Δυναμική Φασματοσκοπία Πυρηνικού Μαγνητικού
Συντονισμού
(DNMR) χαμηλών θερμοκρασιών. Επίσης δοκιμάστηκαν συνθετικές πορείες ενός
δοχείου (one-flask
synthesis) για την παρασκευή α,α,α-τρισυποκατεστημένων αμινών με υπόστρωμα
τριτοταγές
νιτρίλιο (1-αδαμαντανοκαρβονιτρίλιο) και χρήση συμπλόκων τιτανίου, γεγονός που
αναφέρεται πρώτη φορά στη βιβλιογραφία.
Λέξεις-κλειδιά:
Γρίπη Α, Μ2 υποδοχείς, Υπολογισμοί Διατάραξης Ελεύθερης Ενέργειας, Αδαμανταναμίνες, Αμινοαδαμαντάνια, In silico Σχεδιασμός Φαρμακομορίων, Δυναμική Φασματοσκοπία Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
241
