Δομικές μελέτες αναστολέων της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου με κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ

Διπλωματική Εργασία uoadl:1317000 458 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Βιοχημεία
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2011-06-30
Έτος εκπόνησης:
2011
Συγγραφέας:
Χεγκάζι Μάγδα
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αθανασία Σιαφάκα-Καπάδαη, Καθηγήτρια, Επιβλέπουσα
Πρωτότυπος Τίτλος:
Δομικές μελέτες αναστολέων της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου με κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Περίληψη:
Ο κατευθυνόμενος-από τη δομή-σχεδιασμός εν δυνάμει φαρμάκων, βασίζεται στη
γνώση της τρισδιάστατης δομής του μοριακού στόχου με σκοπό το σχεδιασμό ενώσεων
με υψηλή συγγένεια και εξειδίκευση για την αντιμετώπιση μιας ασθένειας.
Στην παρούσα μελέτη, η μέθοδος εφαρμόσθηκε στο ένζυμο φωσφορυλάση του
γλυκογόνου, το οποίο αποτελεί μοριακό στόχο για την αντιμετώπιση του
Σακχαρώδους Διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2). Ο ΣΔ2 (ή μη εξαρτώμενος από την ινσουλίνη
διαβήτης), πλήττει το 90-95% των ασθενών που πάσχουν από τη νόσο και συνδέεται
με άλλα εξίσου σοβαρά νοσήματα όπως ισχαιμικά επεισόδια, νεφρική ανεπάρκεια και
καρδιαγγειακά νοσήματα.
Προηγούμενες κινητικές μελέτες β-D-γλυκοπυρανόζυλο παραγώγων γουανίνης και
άρυλο παραγώγων κυτοσίνης που πραγματοποιήθηκαν στο εργαστήριο Δομικής
Βιολογίας και Χημείας, Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών, για την παρεμπόδιση που προκαλούν
στη δράση της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου, έδειξαν ότι οι ενώσεις αυτές
αποτελούν ισχυρούς αναστολείς του ενζύμου της τάξης των μΜ και nM, αντίστοιχα.
Στο πλαίσιο της παρούσας εργασίας, πραγματοποιήθηκαν δομικές μελέτες των
παραγώγων ως συμπλόκων με το ένζυμο με έκθεση κρυστάλλων σε συγχροτρονική
ακτινοβολία ακτίνων Χ. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν είτε προσχηματισμένοι
κρύσταλλοι του ενζύμου παρουσία του αναστολέα, είτε κρύσταλλοι της φυσικής
πρωτεΐνης, οι οποίοι εμβαπτίσθηκαν σε διάλυμα αναστολέα γνωστής συγκέντρωσης.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο καλύτερος αναστολέας από τα παράγωγα γουανίνης
που μελετήθηκαν ήταν η ένωση β-D-γλυκοπυρανόζυλο-Ν7-γουανίνη (Ki 170 μΜ) η
οποία συνδέεται στο καταλυτικό κέντρο του ενζύμου. Αντίθετα, τα υπόλοιπα
παράγωγα της ίδιας τάξης συνδέονται στο κέντρο αναστολής. Τα αρωματικά παράγωγα
κυτοσίνης επέδειξαν ακόμα καλύτερη αναστολή με την 1-(β-D-γλυκοπυρανόζυλο)-Ν4-
(2-ανθρακένυλο)-κυτοσίνη να παρουσιάζει την βέλτιστη (Ki 350 nΜ) και η
τρισδιάστατη δομή τους έδειξε ότι συνδέονται όλες ισχυρά στο καταλυτικό κέντρο
του ενζύμου.
Λέξεις-κλειδιά:
Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2, Μεταβολισμός γλυκογόνου, Φωσφορυλάση γλυκογόνου, Κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, κατευθυνόμενος από τη δομή σχεδιασμός φαρμάκων
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
8
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
98
Αριθμός σελίδων:
159

document.pdf
5 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.