Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ανδρέας Τσοτίνης Καθηγ. (Επιβλέπων), Γεώργιος Φώσκολος Καθηγ., Παναγιώτης Μαράκος Καθηγ.
Περίληψη:
Η παρούσα μεταπτυχιακή εργασία έχει ως αντικείμενο τη σύνθεση νέων βιοδραστικών
ετεροκυκλικών, α,β-ακόρεστων καρβονυλικών ενώσεων, με ταυτόχρονη μελέτη και
αξιολόγηση της αντιπαρασιτικής τους δράσης. Η ενδιαφέρουσα βιολογική δράση τόσο
των 3-υποκατεστημένων-4-υδροξυ-2-κινολινονών όσο και των χαλκονών, ως προς τις
αντιοξειδωτικές, αντιπαρασιτικές, αντικαρκινικές και αντιϊκές ιδιότητες τους
συνδυάστηκε σε μία υβριδική σκελετική διάταξη 4-υδροξυ-2-κινολινόνης-χαλκόνης.
Συγκεκριμένα, η συνθετική πορεία των νέων παραγώγων, αρχικά περιλαμβάνει την
παρασκευή της 3-ακετυλο-4-υδροξυ-2-κινολινόνης, η οποία βασίζεται σε αντίδραση
C-ακυλιώσεως του ακετοξικού αιθυλεστέρα από την 2-μεθυλο-3,1-βενζοξαζιν-4-όνη.
Η κύκλωση των ενδιάμεσων προϊόντων C-ακυλιώσεως σε αλκαλικό περιβάλλον υπό
ήπιες συνθήκες, οδήγησε με αρκετά ικανοποιητικές αποδόσεις στην επιθυμητή
3-ακετυλο-4-υδροξυ-2-κινολινόνη.
Η σύνθεση των νέων κινολινονο-χαλκονών πραγματοποιήθηκε μέσω αλδολικής
συμπύκνωσης της 3-ακετυλο-4-υδροξυ-2-κινολινόνης με διάφορες αρωματικές
αλδεΰδες παρουσία καταλυτικής ποσότητας πιπεριδίνης. Παρασκευάστηκαν συνολικά
12 νέες ενώσεις, οι οποίες περιλαμβάνουν ομάδες δότες ή δέκτες ηλεκτρονίων σε
διάφορες θέσεις του δακτυλίου Β ή σύστημα εκτεταμένης συζυγίας.
Προκειμένου, εν συνεχεία, να μελετηθούν εκτενέστερα οι σχέσεις δομής-δράσης,
πραγματοποιήθηκαν τροποποιήσεις σε δύο από τα σημαντικότερα δομικά
χαρακτηριστικά των μορίων: αρχικά στο Ν – Η του ετεροκυκλικού δακτυλίου της
κινολινόνης και κατόπιν στο α,β-ακόρεστο καρβονυλικό σύστημα της χαλκόνης.
Η μεθοδολογία η οποία αναπτύχθηκε για την υποκατάσταση του αμιδικού αζώτου με
ομάδες δότες ηλεκτρονίων (αιθυλο και βενζυλο – ομάδες), πραγματοποιήθηκε μέσω
αναγωγικής αμίνωσης του μεθυλεστέρα του ανθρανιλικού οξέος με την κατάλληλη
αλδεΰδη, ακυλίωση της δευτεροταγούς αμίνης και κυκλοποίησή της σε βασικό
περιβάλλον. Οι τελικές αλκυλιωμένες χαλκόνες συντέθηκαν μέσω της μικτής
αλδολικής συμπύκνωσης παρουσία πιπεριδίνης ως καταλύτη, σύμφωνα με την αρχική
μέθοδο.
Η πρώτη προσέγγιση στη χημική τροποποίηση του α,β-ακόρεστου καρβονυλικού
συστήματος των χαλκονών πραγματοποιήθηκε μέσω θέρμανσης της αντίστοιχης
χαλκόνης με παράγωγα υδραζίνης σε οξικό οξύ, σχηματίζοντας τα νέα ετεροκυκλικά
πυραζολινικά ανάλογα. Ακολούθως, διερευνήθηκε η εκλεκτική αναγωγή με αντίδραση
καταλυτικής μεταφοράς υδρογόνου, χρησιμοποιώντας την κατάλληλη οργανική ένωση
ως δότη υδρογόνου και καταλύτη Pd/C, με στόχο τη σύνθεση νέων διϋδροχαλκονών.
Τα νέα αυτά παράγωγα στη συνέχεια, ελέχθησαν ως προς την αντιπαρασιτική τους
δράση έναντι της Σπλαχνικής Λεϊσμανίασης (Visceral Leishmaniasis) και της
Αφρικανικής Τρυπανοσωμίασης (Human African Trypanosomiasis – ΗΑΤ),
παρουσιάζοντας αξιόλογα αποτελέσματα και ενθαρρύνοντάς μας για περαιτέρω μελέτη
της σχέσης δομής – βιολογικής δράσης.
Η ταυτοποίηση της δομής των νέων αυτών ενώσεων πραγματοποιήθηκε με
φασματοσκοπικές μεθόδους (Φασματοσκοπία Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού NMR
μίας και δύο διαστάσεων και Φασματοσκοπία Μάζας ESI – MS και HRMS).
Λέξεις-κλειδιά:
Χαλκόνες, Κινολινόνες, Υβριδικά, Λεισμανίαση, Τρυπανοσωμίαση
