Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Σκαλτσούνης Αλέξιος-Λέανδρος, Καθηγητής ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Οι ιντιρουμπίνες αποτελούν έγχρωμα φυσικά αλκαλοειδή τα οποία προέρχονται από
το διμερισμό δύο μονάδων ινδολίου (2’-3 σύνδεση των ινδολικών δακτυλίων).
Ανήκουν στη χημική κατηγορία των ιντιγκοειδών και στο παρελθόν έχουν απομονωθεί
από διάφορες φυσικές πηγές (φυτά, γαστερόποδα μαλάκια, θηλαστικά και βακτήρια)
ενώ σήμερα παράγονται ως επί το πλείστον μέσω χημικής σύνθεσης.
Φυσικές πηγές ιντιρουμπινών έχουν χρησιμοποιηθεί από την αρχαιότητα ως βαφές
αλλά και για τις θεραπευτικές τους ιδιότητες, οι οποίες αργότερα αποδόθηκαν στα
ιντιγκοειδή και κυρίως την ιντιρουμπίνη. Μελέτες απέδειξαν ότι οι ιντιρουμπίνες
είναι εκλεκτικοί αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, η δραστικότητα των οποίων
εξαρτάται από το είδος της υποκατάστασης που φέρουν. Οι κυριότεροι μοριακοί
στόχοι τους, οι οποίοι έχουν μελετηθεί εκτεταμένα μέχρι σήμερα, είναι οι
κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες (CDKs) και η κινάση της συνθάσης του γλυκογόνου
(GSK-3). Δράση όμως έχουν επιδείξει και έναντι των Αουρορών και πιο πρόσφατα
έναντι των DYRK κινασών, ενώ έχει βρεθεί ότι αναστέλλουν και κινάσες που
ελέγχουν το σηματοδοτικό μονοπάτι JAK/STAT3.
Οι μοριακοί στόχοι των ιντιρουμπινών συμμετέχουν στη ρύθμιση του κυτταρικού
κύκλου, αλλά και σε άλλες βιοχημικές οδούς, με αποτέλεσμα να εμπλέκονται σε
πολλές παθολογικές καταστάσεις, όπου παρατηρείται απορρύθμιση των οδών αυτών.
Έτσι, οι φαρμακολογικές δράσεις των ιντιρουμπινών περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων
την αντικαρκινική, τη νευροπροστατευτική, την αντιϊκή, την αντιπαρασιτική, την
αντιφλεγμονώδη κ.α.
Όπως γίνεται αντιληπτό από τα παραπάνω οι ιντιρουμπίνες αποτελούν πολλά
υποσχόμενα μόρια για την ανακάλυψη νέων φαρμάκων και αποτελούν το κλειδί για
την αποσαφήνιση κυτταρικών λειτουργιών και βιοχημικών μονοπατιών τα οποία
εμπλέκονται σε σημαντικές παθολογικές καταστάσεις.
Το κυριότερο όμως μειονέκτημα των ιντιρουμπινών, το οποίο και αποτελεί
ανασταλτικό παράγοντα της βιοδιαθεσιμότητας τους, είναι η χαμηλή
υδατοδιαλυτότητα τους.
Με στόχο την περεταίρω κατανόηση της σχέσης δομής/δραστικότητας, την εξεύρεση
νέων δραστικών, αλλά και ανάπτυξη πιο υδατοδιαλυτών αναλόγων, στην παρούσα
μεταπτυχιακή διατριβή συντέθηκαν 35 νέα παράγωγα ιντιρουμπίνης.
Πιο συγκεκριμένα συντέθηκε μια νέα σειρά αμινοϋποκατεστημένων αναλόγων της
5-ΒΙΟ στην θέση 3’- όσο και ανάλογα τα οποία φέρουν υποκαταστάση στον Β
ινδολικό δακτύλιο (θέσεις 5’- και 6’-). Θέλοντας να επικεντρωθούμε στην επίλυση
του προβλήματος της υδατοδιαλυτότητας συντέθηκαν παράγωγα βασισμένα σε μια νέα
κατηγορία ιντιρουμπινών, τις θειοϊντιρουμπίνες, στην οποία ο Α ινδολικός
δακτύλιος αντικαταστάθηκε με βενζοθειοφαίνιο. Για τη συγκεκριμένη κατηγορία
συντέθηκαν ομοίως με την 5-BIO, παράγωγα στα οποία ο Β ινδολικός δακτύλιος
φέρει υποκαταστάσεις στις θέσεις 5’- και 6’-.
Για μέρος των αναλόγων πραγματοποιήθηκαν κυτταροτοξικοί έλεγχοι έναντι των
καρκινικών σειρών μελανώματος και προστάτη (Α2058 και DU145) ανάμεσα στα οποία
ξεχώρισαν τα 5,5’-διβρωμοϊντιρουμπινο-3’-οξίμη, 5-βρωμο-5’
-μεθοξυκαρβονυλιντιρουμπίνη, 5-βρωμο-5’-μεθοξυκαρβονυλιντιρουμπινο-3’-οξίμη και
6’-χλωροθειοϊντιρουμπινο-3’-οξίμη για τη δράση τους στα 10μΜ.
Λέξεις-κλειδιά:
Ιντιρουμπίνες, Θειοϊντιρουμπίνες, Αναστολείς, Κινάσες, Παράγωγα
