Πρωτότυπος Τίτλος:
Σχεδιασμός και Σύνθεση Νέων Αμινοϋποκατεστημένων Πυραζολο[3,4-c]πυριδινών, ως Πιθανών Αναστολέων Πρωτεϊνικών Κινασών
Περίληψη:
Κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών, η ανάγκη για βελτιστοποίηση της θεραπείας
του καρκίνου, μίας από τις συνηθέστερες αιτίες θανάτου του σύγχρονου κόσμου,
έχει συγκεντρώσει το ερευνητικό ενδιαφέρον στην αξιολόγηση των μοριακών στόχων
που εμπλέκονται στην ασθένεια, καθώς και στην πρόβλεψη της δραστικότερης δομής
των πιθανών φαρμάκων. Οι πληροφορίες για τους ποικίλους μηχανισμούς
καρκινογένεσης που έχουν συλλεγεί μέχρι σήμερα, έχουν οδηγήσει μεταξύ άλλων
στην προσπάθεια για ανάπτυξη αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών, ενζύμων
καθοριστικών στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, εφόσον μέσω της αντίδρασης
φωσφορυλίωσης που καταλύουν ρυθμίζουν τις μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις
πληθώρας ενζύμων και δομικών πρωτεϊνών. Μη φυσιολογική ενεργοποίηση των ενζύμων
αυτών ή απουσία των φυσικών αναστολέων τους, οδηγεί σε σοβαρές διαταραχές
θεμελιωδών κυτταρικών λειτουργιών ή ακόμα και σε απώλεια ελέγχου του κυτταρικού
πολλαπλασιασμού. Ανάμεσα στις διάφορες κατηγορίες αναστολέων των κινασών που
έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα, ξεχωρίζουν τα olomoucine, roscovitine και
purvalanol A και B, μορίων που φέρουν πουρινικό σκελετό και παρουσιάζουν
σημαντική ανασταλτική δράση έναντι κυκλινοεξαρτώμενων κινασών.
Έχοντας ως αφετηρία τις μελέτες που έχουν προηγηθεί, αποφασίσαμε να εξετάσουμε
υποκατεστημένα παράγωγα πυραζολο[3,4-c]πυριδίνης, συμπυκνωμένου ετεροκυκλικού
συστήματος που μπορεί να θεωρηθεί ως η 8-αζα-3,9-δεαζαπουρίνη. Σχεδιάστηκαν
λοιπόν στην παρούσα εργασία και συντέθηκαν πυραζολο[3,4-c]πυριδίνες που φέρουν
1-μεθυλομάδα ή δεν έχουν υποκαταστάτη στην θέση 1, καθώς επίσης και 5-αλκυλ- ή
αρυλαμινομάδα, ενώ στη θέση 3 φέρουν κατάλληλους αμινικούς υποκαταστάτες. Ως
πρώτη ύλη για τη σύνθεση των ανωτέρω αναλόγων χρησιμοποιήθηκε η 2-αμινο-
4-πικολίνη, η οποία με σειρά αντιδράσεων οδήγησε στην 3-ακεταμιδο-6-χλωρο-
4-πικολίνη, που υποβλήθηκε κατόπιν διαδοχικά σε διαζώτωση, ενδομοριακή κύκλωση,
απακετυλίωση και νίτρωση, παρέχοντας την 5-χλωρο-3-νιτρο-1Η-πυραζολο[3,
4-c]πυριδίνη. Το μόριο αυτό χρησιμοποιήθηκε ως κοινό ενδιάμεσο για τη σύνθεση
των αμινοϋποκατεστημένων τελικών μορίων-στόχων, που προέκυψαν έπειτα από
υποκατάσταση του χλωρίου από ανιλίνη ή κυκλοεξυλαμίνη, αναγωγή, χλωρακετυλίωση
και επίδραση της κατάλληλης κάθε φορά αμίνης. Σκοπός της εργασίας είναι η
φαρμακολογική αξιολόγηση των νέων αυτών παραγώγων έναντι διαφόρων κυτταρικών
κινασών και η εξαγωγή σχέσεων δομής-δράσης σχετικά με αυτή την ομάδα μορίων.
Λέξεις-κλειδιά:
Πυραζολο[3, 4-c]πυριδίνες, Πρωτεϊνικές κινάσες , Ανάλογα πουρίνης
