Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Δέσποινα Σανούδου, Επίκουρη Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κωνσταντίνος Αναγνωστόπουλος, Ερευνητής Α’, Κέντρο Κλινικής Πειραματικής Χειρουργικής και Μεταφραστικής 'Ερευνας, ΙΙΒΕΑΑ
Εμμανουήλ Μαυροειδής, Ερευνητής Γ', Κέντρο Βασικής Έρευνας, ΙΙΒΕΑΑ
Περίληψη:
Η αρρυθμογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM), συνιστά μία προοδευτική και κυρίως κληρονομική νόσο με κλινική και γενετική ετερογένεια, χαρακτηριζόμενη από ινωλιπώδη και φλεγμονώδη διήθηση του μυοκαρδίου, κοιλιακές αρρυθμίες, συγκοπτικά επεισόδια και αυξημένο κίνδυνο αιφνίδιου καρδιακού. Η αρρυθμογόνος μυοκαρδιοπάθεια προκαλείται συνήθως από μεταλλάξεις δεσμοσωμικών γονιδίων. Πρόσφατα, ένας έντονος καρδιακός φαινότυπος που πληροί τα κριτήρια της νόσου, έχει περιγραφεί σε ασθενείς με μεταλλάξεις του γονιδίου της δεσμίνης. H δεσμίνη είναι το κυρίαρχο ενδιάμεσο ινίδιο τύπου ΙΙΙ στον ώριμο σκελετικό και καρδιακό μυ. Το δίκτυο της δεσμίνης σχηματίζει ένα τρισδιάστατο ικρίωμα, που περιτριγυρίζει τους z δίσκους και διασύνδεει τη συσταλτή συσκευή με τον υποσαρκολημματικό κυτταροσκελετό, με τον πυρήνα και με ενδοκυττάρια μεμβρανώδη οργανίδια. Μεταλλάξεις στο γονίδιο της δεσμίνης έχουν συνδεθεί με κλινικά ποικίλες σποραδικές και οικογενειακές μυοπάθειες. Μύες με γενετική απαλοιφή για την desmin (Des-/-) αναπτύσσουν διατατική μυοκαρδιοπάθεια, που χαρακτηρίζεται από ανωμαλίες σε υποκυτταρικά οργανίδια, όπως είναι τα μιτοχόνδρια, από θάνατο μυοκαρδιοκυττάρων, εκτεταμένη ίνωση και εναπόθεση ασβεστίου. Σε προηγούμενη δουλειά του εργαστηρίου βρέθηκε ότι η αναστολή της σηματοδότησης του υποδοχέα του συμπληρώματος C5aR (στα Des-/- πειραματόζωα) βελτιώνει την καρδιακή λειτουργία, την ιστοπαθολογία, τις αρρυθμίες και τη συνολική επιβίωση μετά από δοκιμασία αντοχής, δείχνοντας για πρώτη φορά δείχθηκε ότι ρύθμιση της φυσικής ανοσίας (innate immunity) μπορεί να αποτελέσει θεραπευτικό στόχο για την ACM. Σε συνέχεια των παραπάνω αποτελεσμάτων θελήσαμε να μελετήσουμε το ρόλο του δεύτερου υποδοχέα του C5a συστατικού του συμπληρώματος, του υποδοχέα (C5L2), ο οποίος έχει συσχετιστεί τόσο με τη φλεγμονή όσο και με τον ενεργειακό μεταβολισμό, δημιουργώντας C5L2-/-Des+/- και C5L2-/-Des-/- μύες. Στόχος μας ήταν η διερεύνηση του ρόλου του υποδοχέα στον καρδιακό φαινότυπο και η ανάλυση των C5L2-/-Des+/- μυών ως μοντέλο αρρυθμογόνου μυοκαρδιοπάθειας. Στην παρούσα εργασία, δείξαμε για πρώτη φορά πως η απαλοιφή του υποδοχέα συμπληρώματος C5L2 (C5L2-/-Des+/- γονότυπος) επιδρά στον καρδιακό φαινότυπο, οδηγώντας σε παθολογία που συγκεντρώνει τα χαρακτηριστικά αρρυθμογόνου μυοκαρδιοπάθειας. Οι C5L2-/-Des+/- μύες εμφάνισαν αυξημένη ίνωση, ατύπεια πυρήνων και φλεγμονώδη διήθηση, σημαντική διάταση και των δύο καρδιακών κοιλιών, απώλεια της γραμμικής διευθέτησης και συσσωμάτωση μιτοχονδρίων υποσαρκολειματικά. Επιπλέον, παρατηρήθηκε σημαντική επιδείνωση της συσταλτικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας της καρδιάς με μειωμένο κλάσμα βράχυνσης και εμφάνιση αρρυθμιών. Ανάλυση ολικού RNA σε καρδιακό ιστό ανέδειξε σημαντικές μεταβολές στην έκφραση γονιδίων με κύριες ενδείξεις διαταραχών σε γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό. Ο Des+/- φαινότυπος χαρακτηρίστηκε από ιστολογικές αλλοιώσεις και ηπιότερη συσταλτική δυσλειτουργία της καρδίας, δίνοντας έναν ιδιαίτερα ήπιο φαινότυπο, αντίστοιχης ή και μικρότερης βαρύτητας από τα φαινότυπο ετερόζυγων για δεσμοσωμικά γονίδια (desmoplakin +/-, plakoglobin +/-). Συμπερασματικά, απαλοιφή του υποδοχέα C5L2 στους C5L2-/-Des+/- μύες, ενδεχομένως να επιφέρει διαταραχές στο μυοκάρδιο, οι οποίες θα μπορούσαν να σχετίζονται με τη χρησιμοποίηση του ενεργειακού υποστρώματος.
