Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ιωάννα Ανδρεάδου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Εισαγωγή: Η καρφιλζομίμπη (Cfz) είναι ένας μη αναστρέψιμος αναστολέας του πρωτεασώματος ο οποίος χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος και ανθεκτικού πολλαπλού μυελώματος και έχει συσχετιστεί με σημαντικά φαινόμενα καρδιοτοξικότητας. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι i) η καθιέρωση ενός πρωτοκόλλου το οποίο θα αξιολογεί την καρδιακή δυσλειτουργία, ii) η μελέτη του μοριακού μηχανισμού καρδιοτοξικότητας και η αναγνώριση φαρμακολογικών στόχων, και iii) βάσει των αποτελεσμάτων του μηχανισμού καρδιοτοξικότητας, η διερεύνηση της πιθανής καρδιοπροστατευτικής δράσης της μετφορμίνης (Met).
Υλικά και Μέθοδοι: Μύες τυχαιοποιήθηκαν ως εξής: Πρωτόκολλο 1 (οξύ): Control (n=7), Cfz (n=8), για 6 ημέρες. Πρωτόκολλο 2 (υποχρόνιο): Control (n=5), Cfz (n=8), για 14 ημέρες. Πρωτόκολλο 3 (διακοπτόμενο, οξύ και υποχρόνιο): Control (n=6), Cfz (n=5), συνεχόμενες χορηγήσεις τις ημέρες 0, 1, 7 και 8, για 13 ημέρες. Πρωτόκολλο 4 (φαρμακολογική παρέμβαση): Control (n=8), Cfz (n=8), Cfz+Met (n=8), Met (n=4), για 6 ημέρες. Το Cfz (8 mg/kg, ip) χορηγήθηκε κάθε 48 ώρες (Πρωτόκολλα 1, 2, 4) και η Met (140 mg/kg, po) κάθε 24 ώρες. Η καρδιακή λειτουργία αξιολογήθηκε σε όλα τα πρωτόκολλα. Λήφθηκαν δείγματα μυοκαρδιακού ιστού για ανάλυση της ενεργότητας των πρωτεασωμικών πεπτιδασών, της PP2A και του μοριακού μηχανισμού σηματοδότησης εστιάζοντας στα μονοπάτια Akt/eNOS και της μεσολαβούμενης από AMPΚα αυτοφαγίας.
Αποτελέσματα: Το Cfz (8 mg/kg) προκάλεσε σημαντική μείωση της ενεργότητας του πρωτεασώματος στην καρδιά και τα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος. Η υπερηχογραφική αξιολόγηση παρουσίασε σημαντική μείωση του κλάσματος βράχυνσης (fractional, shortening, FS%) στην ομάδα Cfz στο Πρωτόκολλο 1. Η υποχρόνια χορήγηση Cfz οδήγησε σε ήπια διάταση της αριστερής κοιλίας και οριακή μείωση του FS%. Οι διαδοχικές δόσεις Cfz δεν επηρέασαν την καρδιακή λειτουργία σε οξεία και υποχρόνια χορήγηση. Ο μοριακός μηχανισμός μελετήθηκε στο Πρωτόκολλο 1: το Cfz αναστέλλει το μονοπάτι PI3K/Akt/eNOS και την AMPKα/mTORC1-μεσολαβούμενη αυτοφαγία, μέσω αύξησης της ενεργότητας της PP2A φωσφατάσης. Βάσει των παραπάνω αποτελεσμάτων, η Met, ένας AMPKα ενεργοποιητής, όταν συγχορηγήθηκε με το Cfz απέτρεψε την μείωση του FS%, αύξησε την φωσφορυλίωση των Akt και AMPKα και ενεργοποίησε την αυτοφαγία. Η συγχορήγηση Met και Cfz προκάλεσε επίσης μείωση της ενεργότητας του πρωτεασώματος στην καρδιά και στα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος.
Συμπεράσματα: Το Cfz επάγει καρδιακή δυσλειτουργία μέσω αυξημένης ενεργότητας της PP2A και αναστολής των PI3K/Akt/eNOS και της AMPKα-μεσολαβούμενης αυτοφαγίας. Η Met ανέστειλε την καρδιακή δυσλειτουργία και παρουσιάζεται ως ικανή φαρμακολογική παρέμβαση για τη διαχείριση της επαγόμενης από Cfz καρδιοτοξικότητας.
Λέξεις-κλειδιά:
καρφιλζομίμπη, καρδιοτοξικότητα, μετφορμίνη, μοριακός μηχανισμός
