Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Σοφία Μαρκαντώνη - Κυρούδη, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Εισαγωγή
Σήμερα, στις θεραπευτικές επιλογές για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου συμπεριλαμβάνονται ο αναστολέας τυροσινικών κινασών ρεγοραφενίμπη (regorafenib) και ο κυτταροτοξικός συνδυασμός της τριφλουριδίνης με την τιπιρακίλη (trifluridine and tipiracil, TAS-102). Ο αναστολέας τυροσινικών κινασών νιντεδανίμπη (nintedanib) ερευνάται για τον ίδιο σκοπό. Η εκτίμηση των αποτελεσμάτων των θεραπευτικών αυτών παραγόντων στη συνολική επιβίωση και της ασφάλειάς τους, σε διαφορετικά δοσολογικά σχήματα, είναι απαραίτητα για να καθοριστεί περαιτέρω ο ρόλος τους στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου παχέος εντέρου.
Σκοπός
Ο σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα από του στόματος χορηγούμενων φαρμάκων, ειδικότερα για τη νιντεδανίμπη, την ρεγοραφενίμπη και την τριφλουριδίνη-τιπιρακίλη ενάντια στη χορήγηση εικονικού φαρμάκου, καθώς και να προκύψει μία χρήσιμη στην κλινική πράξη κατάταξη των θεραπειών αυτών στους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου.
Μέθοδοι
Αναπτύχθηκε στρατηγική διερεύνησης για να πραγματοποιηθεί ενδελεχής έρευνα στη βιβλιογραφία στις βάσεις δεδομένων Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) και PUBMED. Δύο ερευνητές που δούλευαν ανεξάρτητα μεταξύ τους επέλεξαν τις μελέτες και εξήγαγαν τα δεδομένα. Οι επιλεγμένες μελέτες ήταν όλες διπλές τυφλές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές. Η επιλογή των άρθρων, η εξαγωγή των δεδομένων, η εκτίμηση του κινδύνου μεροληψίας των μελετών και η εκτίμηση των αποτελεσμάτων της μετα-ανάλυσης δικτύου κατά GRADE πραγματοποιήθηκαν από τους δύο ανεξάρτητους ερευνητές. Στη συνέχεια διεξήχθη μετα-ανάλυση και έμμεση σύγκριση των θεραπευτικών παραγόντων για τις επιλεγμένες μελέτες. Σαν κύρια αποτελέσματα τέθηκαν η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της ασθένειας (PFS), για τα οποία υπολογίστηκαν οι λόγοι κινδύνων HRs. Σαν δευτερεύοντα αποτελέσματα τέθηκαν οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (SAEs), οι αποσύρσεις συνολικά και οι αποσύρσεις λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (dropouts, dropouts due to adverse events), για τα οποία υπολογίστηκαν οι λόγοι αναλογιών (odds ratios, ORs) και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους. Η έμμεση σύγκριση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το NetMetaXL. Ο αριθμός NNT ως προς τη συνολική επιβίωση στους 6 μήνες υπολογίστηκε.
Αποτελέσματα
Οι μελέτες οι οποίες πληρούσαν τα κριτήρια ήταν έξι (6). Δύο (2) κατέγραφαν τα αποτελέσματα της σύγκρισης της ρεγοραφενίμπης σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική αγωγή με εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική αγωγή σε δύο διπλές τυφλές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές. Οι τρεις (3) μελέτες αφορούσαν στη σύγκριση του TAS-102 σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική αγωγή με εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική αγωγή. Η τελευταία μελέτη παρουσίαζε τα αποτελέσματα της σύγκρισης μεταξύ νιντεδανίμπης σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική αγωγή και εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική αγωγή. Από τη μετα-ανάλυση υπολογίστηκε ότι το TAS-102 παρουσίασε HR 0.71 (95% CI 0.59, 0.84) και HR 0.46 (95% CI 0.41, 0.52) όσον αφορά στα OS και PFS αντίστοιχα. Η ρεγοραφενίμπη παρουσίασε HR 0.71 (95% CI 0.60, 0.84) ως προς την επιβίωση OS και HR 0.46 (95% CI0.39, 0.53) ως προς την επιβίωση PFS. Τα ORs που υπολογίστηκαν για τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν 0.94 (95% CI 0.73, 1.21) και 1.21 (95% CI 0.92, 1.60) για τα TAS-102 και την ρεγοραφενίμπη, αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, το TAS-102 παρουσίασε OR 1.42 (95% CI 0.81, 2.48) ως προς τις αποσύρσεις λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και OR 1.68 (95% CI 1.10, 2.56) για τις αποσύρσεις ασθενών συνολικά. Αντίστοιχα, η ρεγοραφενίμπη παρουσίασε ORs 1.65 (CI 95% 1.09, 2.49) και 1.60 (95% CI 1.13, 2.27). Οι ασθενείς που αποσύρθηκαν λόγω εξέλιξης της νόσου αποκλείστηκαν από τον υπολογισμό των αποσύρσεων. Η έμμεση σύγκριση των TAS-102 και ρεγοραφενίμπη δεν ανέδειξε σημαντικές διαφορές μεταξύ τους. Τα HRs για την έμμεση σύγκρισή τους ήταν 1 (95% CI 0.784, 1.276) και 1 (95% CI 0.824, 1.214) για την επιβίωση OS και PFS, αντίστοιχα. Επιπλέον, η έμμεση σύγκρισή τους δεν ανέδειξε σημαντικές διαφορές μεταξύ τους ως προς τις αποσύρσεις συνολικά, τις αποσύρσεις λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα ORs που υπολογίστηκαν ήταν 1.05 (95% CI 0.607, 1.816), 0.861 (95% CI 0.429, 1.725) και 0.777 (95% CI 0.534, 1.13), αντίστοιχα. Ο αριθμός number needed to treat (NNT) για την επιβίωση OS στους 6 μήνες ήταν 9.0 (95% CI 6.3, 17.1) και 9.0 (95% CI και το 95% 6.1,17.1) όπως εκτιμήθηκε για την ρεγοραφενίμπη και το TAS-102, αντίστοιχα.
Συμπεράσματα
Τόσο το φάρμακο TAS-102 όσο και η ρεγοραφενίμπη παρουσίασαν θετική επίδραση ως προς την επιβίωση OS και PFS στους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στην ενδεικνυόμενη θεραπεία. Η έμμεση σύγκριση των TAS-102 και ρεγοραφενίμπη δεν ανέδειξε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών, ούτε ως προς την επιβίωση (OS και PFS) ούτε ως προς την ασφάλεια.
Λέξεις-κλειδιά:
Μετα-ανάλυση, καρκίνος, μεταστατικός, παχέος εντέρου
