Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Κουτσιλιέρης Μηχαήλ, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Κυριακοπούλου-Λυμπέρη Μαρία, Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Κόνσουλας Χρήστος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Αρμακόλας Αθανάσιος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Μαυραγάνη Κλειώ, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Φιλίππου Αναστάσιος, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Στραβοπόδης Δημήτριος, Επίκουρος Καθηγητής, Βιολογίας, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Το κινητικό σύστημα (ΚΣ), δηλαδή ο κινητικός φλοιός, η παρεγκεφαλίδα, τα βασικά γάγγλια, ο νωτιαίος μυελός, οι κινητικοί νευρώνες, η νευρομυϊκή σύναψη και το μυοσκελετικό σύστημα, χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη δομική και λειτουργική ευπλαστότητα κατά την εμβρυϊκή και μεταγεννητική ανάπτυξη. Η ευπλαστότητα του ΚΣ κατά τη γήρανση χαρακτηρίζεται από προσαρμοστικές αλλαγές που αποσκοπούν στην διατήρηση της λειτουργικότητας των επιμέρους μονάδων του ΚΣ και κατά συνέπεια της κινητικότητας του ατόμου. Η καλή κινητική κατάσταση είναι απαραίτητο χαρακτηριστικό της υγιούς γήρανσης που είναι προϋπόθεση για τη μακροζωία.
Η δραματική αύξηση του προσδόκιμου ζωής στον άνθρωπο έχει αυξήσει τον κίνδυνο χρόνιων νοσημάτων, κινητικής δυσλειτουργίας και άνοιας. Κατά συνέπεια, η νοσηρότητα στα χρόνια πριν το θάνατο είναι πολύπλοκη και η συνεισφορά της γήρανσης αυτής καθ’ αυτής στο λειτουργικό προφίλ των ηλικιωμένων επισκιάζεται από τη δράση συννοσηροτήτων και είναι δύσκολο να αξιολογηθεί. Μελέτες σε γενετικά συστήματα μοντέλα, όπως η μύγα των φρούτων Drοsophila melanogaster, μπορεί να βοηθήσουν στην κατανόηση εξελικτικά συντηρημένων μηχανισμών που υπόκεινται τόσο της υγιούς γήρανσης (διατήρηση η και ανανέωση του φυσιολογικού αποθέματος) όσο και της λειτουργικής μετάπτωσης κατά τη φάση της προθανάτιας νοσηρότητας.
Στη παρούσα εργασία μελετήθηκε ο ρόλος διατροφικών παρεμβάσεων και γενετικών μοχλεύσεων στην ευπλαστότητα του κινητικού συστήματος ηλικιωμένων ατόμων της Drοsophila melanogaster. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν πληθυσμοί αγρίου τύπου (Oregon R, Lausanne S) γενετικά τροποποιημένα στελέχη (methusaleah, dCORL) και οι γονικές τους σειρές (W1118, yw).
Τα αποτελέσματα από την μελέτη της κινητικής κατάστασης 16 πληθυσμών (~2000 άτομα) όπου το κάθε άτομο εξετάσθηκε χωριστά, σε καθημερινή βάση μέχρι το τέλος της ζωής του, έδειξαν ότι: (1) υψηλά επίπεδα υδατανθράκων στη δίαιτα αυξάνουν τόσο τη διάρκεια ζωής όσο και την ποιότητα της ύστερης ενήλικης ζωής, (2) Η χορήγηση των αντιοξειδωτικών ουσιών κουρκουμίνη και Super Fruit (μείγμα που περιέχει εκχυλίσματα acai, goji, noni, pomegrante και magnostein μεταξύ άλλων ενώσεων) επέκτεινε τη διάρκεια ζωής χωρίς προσθετικό αποτέλεσμα. (3) Επιπλέον, η χορήγηση ιδιαίτερα της κουρκουμίνης είχε αρνητικό αποτέλεσμα στη ποιότητα ζωής των γερασμένων θηλυκών ατόμων και συνοδεύτηκε με την εμφάνιση ενός μεταβολικού συνδρόμου. Έτσι για δύο αρσενικούς και έναν θηλυκό πληθυσμό (που εκτρέφονταν σε δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες), η επέκταση της διάρκειας ζωής και της υγιούς ζωής συνοδεύονταν από συμπίεση της νοσηρότητας (περισσότερα άτομα με καλύτερη κινητική κατάσταση και ηπιότερες αναπηρίες). Αντίθετα, η νοσηρότητα πριν το θάνατο επεκτάθηκε σε δύο θηλυκούς πληθυσμούς (αυτούς που έλαβαν κουρκουμίνη).
Συνολικά, αυτές οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι η παράταση της διάρκειας ζωής στη Drosophila δεν αλλάζει ουσιαστικά την περίοδο της αναπηρίας, αλλά την επικράτηση και τη σοβαρότητα της κινητικής δυσλειτουργίας των ηλικιωμένων ατόμων.
Παράλληλη μελέτη αρσενικών και θηλυκών ατόμων μιας άλλης αγρίου τύπου σειράς (Lausanne S) με μικρότερη διάρκεια ζωής έδειξε ότι τα βασικά χαρακτηριστικά της κινητικής έκπτωσης δεν εξαρτώνται από τo γενετικό υπόβαθρο. Τέλος αρσενικά άτομα που φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο methusaleah, η οποία προσδίδει μακροζωία, έδειξαν ότι η επέκταση στη διάρκεια ζωής γίνεται με τεράστιο κόστος στη ποιότητα της ύστερης ενήλικης ζωής τους.
Συμπερασματικά, η κινητική κατάσταση των ηλικιωμένων ατόμων της Drosophila μπορεί να βελτιωθεί ή να υποβαθμιστεί ανάλογα με τους γενετικούς η περιβαλλοντικούς χειρισμούς. Αυτή είναι η πρώτη εργασία στη Drosophila που εξέτασε την υπόθεση ότι η μακροζωία μπορεί να επιτευχθεί με ταυτόχρονη συμπίεση της νοσηρότητας (morbidity compression hypothesis).
Η ευπλαστότητα του νευρικού συστήματος μελετήθηκε στο νεαρό οργανισμό. Δύο παραδείγματα λειτουργικής η/και δομικής αναγέννηση παρατίθενται παρακάτω.
Μελέτες σε νεαρά άτομα Oregon έδειξαν ότι τα χαρακτηριστικά του πρόωρου θανάτου (θάνατος σε νεαρή ηλικία λόγω έλλειψης τροφής η/και νερού η λόγω οξειδωτικού stress διαμέσου χορήγησης Η2Ο2) προσομοιάζουν με αυτά του φυσιολογικού ηλικιο-εξαρτώμενου θανάτου. Αυτό το εύρημα επέτρεψε να μελετηθεί κατά τον πρόωρο θάνατο η λειτουργική έκπτωση του νευρωνικού κυκλώματος GFS που ευθύνεται για τη συμπεριφορά διαφυγής του εντόμου. Η ηλεκτροφυσιολογική μελέτη έδειξε ότι άτομα που λιμοκτονούν και χάνουν την ικανότητα για αναρρίχηση, χάνουν επίσης την ικανότητα για διαφυγή λόγω διακοπής του ηλεκτρικού σήματος στο εύπλαστο τμήμα του νευρωνικού κυκλώματος GFS, ενώ το στερεοτυπικό τμήμα του κυκλώματος παραμένει λειτουργικά άθικτο. Το ίδιο χαρακτηριστικό παρατηρήθηκε σε ηλικιωμένα άτομα λίγο πριν το θάνατο τους. Αξιοσημείωτα, στα νεαρά λιμοκτονούντα άτομα η λειτουργία του κυκλώματος επανέρχεται με χορήγηση τροφής σε αντίθεση με τα ηλικιωμένα άτομα ή με τα νεαρά άτομα που υπέστησαν οξειδωτικό stress. Η μελέτη αυτή έδειξε τη χρησιμότητα του μοντέλου πρόωρου θανάτου στη Drosophila που επιτρέπει την εξερεύνηση μοριακών στόχων, ιδιαίτερα ευάλωτων κατά τη γήρανση, στο νεαρό οργανισμό.
Δεύτερο, η διάρκεια ζωής και η κινητική κατάσταση κατά την ύστερη ενήλικη ζωή μελετήθηκαν σε μεταλλαγμένα στελέχη για έναν παράγοντα μεταγραφής (CORL). To dCORL, ένα γονίδιο στο τέταρτο χρωμόσωμα, εκφράζεται σε νευρώνες του ΚΝΣ που εκκρίνουν dILP2 (ινσουλινο-μιμητικά πεπτίδια 2). Το ομόλογο γονίδιο στο ποντίκι (mCORL1,2 ή mSKOR1,2) λειτουργεί ως μεταγραφικός συν-καταστολέας και εκφράζεται σε ραχιαίους ενδονευρώνες (mCORL1) και σε κύτταρα purkinje στην παρεγκεφαλίδα (mCORL2). Τα αντίστοιχα γονίδια στον άνθρωπο είναι τα Fussel15, ομόλογο με το mSKOR1 και Fussel18, ομόλογο με το mSKOR2 και μεταλλάξεις στο Fussel15 συνδέονται με δύο αταξίες. Η απαλοιφή του CORL στη Drosophila οδήγησε στη ανάπτυξη μειωμένων σε αριθμό dILP2 νευρώνων σε παρθένα αρσενικά και θηλυκά άτομα. Αυτό μπορεί να οφείλεται είτε σε αποτυχία διαφοροποίησης συγκεκριμένων dILP2 νευρώνων από νευροβλάστες είτε στη μη έκφραση των dILP2 πεπτιδίων από τους νευρώνες που κατά τα άλλα διαφοροποιήθηκαν κανονικά. Ο αριθμός των dILP2 νευρώνων ή η έκφραση των dILP2 πεπτιδίων επανέρχεται μετά από ζευγάρωμα και γονιμοποίηση των παρθένων ατόμων. Η ύπαρξη ή όχι των dILP2 νευρώνων είχε μεγάλη επίδραση στη διάρκεια ζωής και στην ποιότητα του κινητικού συστήματος στα ηλικιωμένα άτομα. Παρθένα dCORL άτομα ζουν λιγότερο και παρουσιάζουν καλύτερη ποιότητα ύστερης ενήλικης ζωής σε σχέση με τα γονιμοποιημένα άτομα. Κατά συνέπεια τα δεδομένα προτείνουν την ύπαρξη ενός δικτύου που συνδέει το dCORL με το σηματοδοτικό μονοπάτι της ινσουλίνης, τη μακροζωία και τη γονιμοποίηση.
Λέξεις-κλειδιά:
Γήρανση, Κινητικό σύστημα, Αντιοξειδωτικά, Οξειδωτικό στρες
