Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ελένη Φρυσίρα, Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Μαρία Τζέτη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Ιωάννα Traeger-Συνοδινού, Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Το σύνδρομο Williams (ΣW, γνωστό και σαν σύνδρομο Williams-Beuren) είναι μια πολυσυστηματική διαταραχή που προκαλείται από το έλλειμμα 26-28 γονιδίων στο χρωμόσωμα 7q11.23. Παρατηρείται με την ίδια συχνότητα σε αγόρια και κορίτσια, και με επιπολασμό 1/7,500 με 10,000. Ο προγεννητικός έλεγχος ρουτίνας μετά την αμνιοκέντηση δεν ανιχνεύει τα χρωμοσωμικά μικροελλείμματα, και έτσι η κλινική διάγνωση των παιδιών με ΣW γίνεται συνήθως κατά την διάρκεια της βρεφικής ή παιδικής ηλικίας. Ο φαινότυπος του ΣW χαρακτηρίζεται από τα δυσμορφικά χαρακτηριστικά προσώπου (100%), την αρτηριοπάθεια ελαστίνης (75-80%) με συχνότερη την υπερβαλβιδική στένωση της αορτής (ΥΣΑ), την νοητική υστέρηση (75%), την μοναδική προσωπικότητα και γνωστικό προφίλ (90%), την ιδιοπαθή βρεφική υπερασβεστιαιμία (15%) και άλλες ενδοκρινικές διαταραχές (ενωρίς εφηβεία, υποθυρεοειδισμός, διαβήτης), το κοντό ανάστημα και τις ανωμαλίες του συνδετικού ιστού. Οι δυσκολίες σίτισης στη βρεφική ηλικία συχνά οδηγούν σε ανεπαρκή πρόσληψη βάρους. Η υποτονία και η υπερελαστικότητα των αρθρώσεων έχουν ως αποτέλεσμα την καθυστέρηση στην επίτευξη των κινητικών οροσήμων. Η διεισδυτικότητα είναι πλήρης αλλά ο φαινότυπος ποικίλλει. Δεν υπάρχει παθογνωμικό κλινικό στοιχείο που από μόνο του να θέτει τη διάγνωση.
Το ΣW αποτελεί μια γονιδιακή διαταραχή που οφείλεται στον μηχανισμό ομόλογου ανασυνδυασμού μη αλληλόμορφων αλληλουχιών (NAHR) σε μια περιοχή στο χρωμόσωμα 7 που περιέχει μπλοκ επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών επαναλήψεων μικρού αριθμού αντιγράφων (LCRs) με μεγάλη ομολογία μεταξύ τους. Η ομολογία αυτή προδιαθέτει σε αναδιατάξεις κατά τη διάρκεια της μείωσης που μπορεί να οδηγήσουν σε ελλείμματα, διπλασιασμούς ή αναστροφές της περιοχής του ΣW. Η κρίσιμη χρωμοσωμική περιοχή του συνδρόμου WB (WBSCR) περιλαμβάνει είτε 1.55 μεγαβάσεις-Mb (90%-95%) ή 1.84 Mb (5%-10%); το μέγεθος του ελλείμματος εξαρτάται από το ποια μπλοκ επαναλήψεων μικρού αριθμού αντιγράφων εμπλέκονται στον μηχανισμό NAHR. Η διάγνωση ιστορικά βασιζόταν μόνο σε κλινικά κριτήρια, άλλα αποδείχθηκε ότι το 99% των ασθενών με ΣW παρουσιάζει ένα ετερόζυγο υπομικροσκοπικό έλλειμμα στο χρ. 7q11.23 το οποίο ανιχνεύεται με την τεχνική του φθορίζοντα in-situ υβριδισμού (FISH) ή της ανάλυσης χρωμοσωμικών μικροσυστοιχιών (CMA). Το έλλειμμα συμπεριλαμβάνει το γονίδιο της ελαστίνης (ELN) το οποίο κωδικοποιεί την δομική πρωτεΐνη ελαστίνη, ένα σημαντικό συστατικό των ελαστικών ινών που ανευρίσκεται στον συνδετικό ιστό πολλών οργάνων. Η διαγραμμένη ελαστίνη εξηγεί μερικά από τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου, όπως κάποιες δυσμορφίες του προσώπου (πχ. το περικογχικό οίδημα και τα γεμάτα μάγουλα), την καρδιοαγγειακή νόσο, τη βραχνή φωνή, το μαλακό δέρμα, τους χαλαρούς συνδέσμους, τα εκκολπώματα εντέρου και κύστης, τις κήλες και τις ανωμαλίες των αρθρώσεων. Η παθογένεση των άλλων χαρακτηριστικών όπως η υπερασβεστιαιμία, η νοητική υστέρηση, και τα μοναδικά συμπεριφορικά στίγματα, παραμένει άγνωστη. Αν και υπάρχουν αρκετά γονίδια ενδιαφέροντος (πχ. ELN) μέσα στο επαναλαμβανόμενο μικροέλλειμμα 1.5-1.8 μεγαβάσεων, καμία παθογόνος παραλλαγή ενός μόνου γονιδίου δεν έχει αναγνωρισθεί σαν αίτιο του ΣW. Μια πιθανότητα είναι ότι η απώλεια ≥ 1 γονιδίου παρακείμενου του γονιδίου της ελαστίνης μπορεί να συμβάλλει στον φαινότυπο του συνδρόμου. Μελέτες προτείνουν ότι η διαγραφή των CLIP2, GTF2I, GTF2IRD1, LIMK1, και ίσως άλλων γονιδίων μπορεί να είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση των χαρακτηριστικών δυσκολιών στις οπτικο-χωρικές δεξιότητες, την μοναδική συμπεριφορά, και τις άλλες γνωστικές δυσκολίες που συναντώνται στα άτομα με ΣW. Η απώλεια του GTF2IRD1 γονιδίου μπορεί επίσης να συμβάλλει στα τυπικά χαρακτηριστικά του προσώπου που εμφανίζονται σε αυτή τη διαταραχή. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι το έλλειμμα του NCF1 γονιδίου σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο ο ασθενής να εμφανίσει αρτηριακή υπέρταση. Η σχέση μεταξύ των άλλων γονιδίων που συμπεριλαμβάνονται στη διαγραμμένη περιοχή στο χρωμόσωμα 7 και των κλινικών ευρημάτων και συμπτωμάτων του ΣW είναι υπό διερεύνηση ή άγνωστη.
Το πιο σημαντικό αίτιο θνητότητας και θνησιμότητας στο ΣW είναι η καρδιοαγγειακή νόσος. Το ΣW κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατητικό τρόπο. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων αφορά νέες (de novo) μεταλλάξεις, αν και περιστασιακά έχει παρατηρηθεί μετάδοση από γονέα σε τέκνο. Παρότι ο προγεννητικός έλεγχος είναι εφικτός, σπάνια πραγματοποιείται μιας και οι περισσότερες περιπτώσεις συμβαίνουν σε ένα μόνο άτομο σε κάθε οικογένεια και δεν υπάρχουν προγεννητικοί δείκτες για τις κυήσεις χαμηλού κινδύνου.
Η παρακολούθηση και αντιμετώπιση των ατόμων με ΣW απαιτεί μια πολυεπιστημονική ομάδα ειδικών, και μπορεί να εξατομικεύεται ανάλογα με τα συμπτώματα και τη βαρύτητα του κάθε ασθενούς. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει κυρίως: θεραπείες διατροφής για τα βρέφη με σιτιστικές διαταραχές, προγράμματα πρώιμης παρέμβασης και ειδικά εκπαιδευτικά προγράμματα για τα παιδιά με διαφόρου βαθμού αναπτυξιακές διαταραχές, συμβουλευτικές θεραπείες συμπεριφοράς ή/και φαρμακευτική αγωγή για τους ασθενείς με διαταραχές ελλειμματικής προσοχής, υπερκινητικότητας ή/και άγχους, χειρουργική αποκατάσταση καρδιακών ανωμαλιών, τροποποίηση δίαιτας ή/και φάρμακα για την υπερασβεστιαιμία, ορθοδοντική ή άλλη θεραπεία για την κακή οδοντική σύγκλειση και τις επιπλοκές της, και φαρμακευτική αναστολή της αληθούς πρώιμης ήβης.
Λέξεις-κλειδιά:
Σύνδρομο Williams-Beuren, Χρωμόσωμα 7, Μικροέλλειμμα, Υπερβαλβιδική στένωση αορτής, Ελαστίνη
