Υπολογιστική ανάλυση οικογένειας κινασών

Διπλωματική Εργασία uoadl:2820851 72 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Βιοπληροφορική
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-11-30
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Μεραντζή Βάσια
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Καθηγητής Κ. Βοργιάς, Τμήμα Βιολογίας ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Υπολογιστική ανάλυση οικογένειας κινασών
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Υπολογιστική ανάλυση οικογένειας κινασών
Περίληψη:
Το ασβέστιο (Ca2+) αποτελεί έναν από τους πιο ευρέως διαδεδομένους και σημαντικούς δεύτερους αγγελιαφόρους. Λειτουργεί ως δεύτερο μήνυμα σε μια ποικιλία κυτταρικών αποκρίσεων ρυθμίζοντας καταρροϊκά μονοπάτια μεταγωγής σήματος, συμμετέχοντας σε πληθώρα σημαντικών βιολογικών διαδικασιών. Η καλμοντουλίνη (CaM), που δρα ως ο πρωταρχικός ενδοκυτταρικός υποδοχέας ασβεστίου σχεδόν σε όλα τα ευκαρυωτικά κύτταρα, δημιουργεί σύμπλοκο με το ασβέστιο (Ca2+-CaM) και με τον τρόπο αυτό ελέγχει την ενεργότητα περισσότερων από 120 διαφορετικών ενζύμων και πρωτεϊνών. Μια από τις πιο σημαντικές πρωτεΐνες-στόχους της καλμοντουλίνης είναι η οικογένεια των εξαρτώμενων από την καλμοντουλίνη κινασών (Calcium-Calmodulin Dependent Kinases – CAMKs). Η αλληλεπίδραση κινασών-καλμοντουλίνης οδηγεί σε κρίσιμες στερεοδιατακτικές αλλαγές στο μόριο της κινάσης, οι οποίες είναι αναγκαίες για την τέλεση των φυσιολογικών λειτουργιών της. Τα σύμπλοκα Ca2+-CaM-κινάσης ρυθμίζουν πολύ διαφορετικές κυτταρικές λειτουργίες, μεταξύ των οποίων η ρύθμιση της έκφρασης διαφορετικών γονιδίων, ο κυτταρικός θάνατος (απόπτωση), η αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού, η μάθηση, η μνήμη και πολλές άλλες.
Η μελέτη του τρόπου αλληλεπίδρασης των εξαρτώμενων από την καλμοντουλίνη κινασών και της καλμοντουλίνης παίζει καθοριστικό ρόλο τόσο στην αποσαφήνιση των μηχανισμών απόκρισης των κυττάρων στις αλλαγές της συγκέντρωσης του ασβεστίου, όσο και στη ρύθμιση των λειτουργιών ενός οργανισμού γενικότερα. Ωστόσο, τα διαθέσιμα δομικά δεδομένα που αφορούν τους μηχανισμούς που διέπουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των εξαρτώμενων από την καλμοντουλίνη κινασών και της καλμοντουλίνης είναι ελλιπή, καθώς μόνο σε δύο περιπτώσεις πειραματικά προσδιορισμένων συμπλόκων εντοπίζονται ολόκληρα τα μόρια της εξαρτώμενης από καλμοντουλίνη κινάσης με την αντίστοιχη καλμοντουλίνη. Σήμερα η δομική πληροφορία έχει αποκτηθεί κυρίως από σύμπλοκα της καλμοντουλίνης με μικρά πεπτίδια των κινασών. Επιπροσθέτως, ενώ η αλληλεπίδραση εμφανίζει υψηλή εξειδίκευση, δεν έχει καταγραφεί κάποια συντηρημένη ακολουθία αναγνώρισης των πρωτεϊνών-στόχων από την καλμοντουλίνη.
Με βάση τα παραπάνω, στόχος της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν η υπολογιστική μελέτη των αλληλεπιδράσεων των εξαρτώμενων από την καλμοντουλίνη κινασών με την καλμοντουλίνη με υπολογιστικές μεθόδους που εκμεταλλεύονται τη συνεξελικτική πληροφορία.
Το υπολογιστικό πρωτόκολλο συνεξέλιξης που εφαρμόστηκε κατά τη μελέτη των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των εξαρτώμενων από την καλμοντουλίνη κινασών και της καλμοντουλίνης συνέβαλε τόσο στην εύρεση πιθανών θέσεων συνεξέλιξης μεταξύ των δύο πρωτεϊνικών ομάδων, όσο και στο λειτουργικό σχολιασμό αλληλεπιδράσεων κομβικών αμινοξικών καταλοίπων. Συγκεκριμένα, η πληροφορία που προέκυψε από τις μεθόδους συνεξέλιξης κατά τη μελέτη των παραπάνω συμπλόκων επιβεβαιώθηκε τόσο από τις πειραματικά προσδιορισμένες δομές των συμπλόκων, όσο και με τη βοήθεια μεθόδων κατευθυνόμενης αγκυροβόλησης. Τέλος, ανέδειξε τα τμήματα εκείνα των πρωτεϊνών που συμμετέχουν ενεργά στις στερεοδιατακτικές τροποποιήσεις κατά την αλληλεπίδραση των μορίων.
Τα αποτελέσματα της παρούσας διπλωματικής εργασίας αφενός ενισχύουν την άποψη πως η χρήση της συνεξελικτικής πληροφορίας αποτελεί ένα σημαντικό εργαλείο για τη διερεύνηση και το σχολιασμό των λειτουργιών οικογενειών πρωτεϊνικών μορίων. Αφετέρου, τα δεδομένα συνεξέλιξης που αφορούν την καλμοντουλίνη και τις εξαρτώμενες από την καλμοντουλίνη κινάσες εμπλουτίζουν τις προσπάθειες μελέτης του μηχανισμού και της φύσης των μεταξύ τους αλληλεπιδράσεων , ένα ερευνητικό πεδίο που αποτελεί στόχο για το σχεδιασμό και την ανάπτυξη φαρμάκων για πληθώρα παθολογικών καταστάσεων, όπως διάφορες παθήσεις του νευρικού συστήματος ή διαφορετικές μορφές καρκίνου.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
κινάσες, συνεξέλιξη, βιοπληροφορική, καλμοδουλίνη
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
2
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
133
Αριθμός σελίδων:
178
Merantzi_Master_thesis.pdf (7 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο