Ανάπτυξη Νέων 2+1 Μικτών Συμπλόκων fac-[Re/99mTc (CO)3(P,O)(N)] με Παράγωγα Πυριδίνης και Συγκριτική Μελέτη της Σταθερότητας Αυτών

Διπλωματική Εργασία uoadl:2865005 81 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Σχεδιασμός και Ανάπτυξη νέων Φαρμακευτικών Ενώσεων - Ραδιοφαρμακευτική Χημεία
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-03-05
Έτος εκπόνησης:
2019
Συγγραφέας:
Βλασταρά Μαρία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Τσοτίνης Ανδρέας, Καθηγητής Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας του τμήματος Φαρμακευτικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών
Παπαδόπουλος Μηνάς, Α' Ερευνητης του Τμήματος Ραδιοφαρμακευτικής του Ινστιτούτου Ραδιοϊσοτόπων και Ραδιοδιαγνωστικών Προϊόντων του ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος
Πρωτότυπος Τίτλος:
Ανάπτυξη Νέων 2+1 Μικτών Συμπλόκων fac-[Re/99mTc (CO)3(P,O)(N)] με Παράγωγα Πυριδίνης και Συγκριτική Μελέτη της Σταθερότητας Αυτών
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Ανάπτυξη Νέων 2+1 Μικτών Συμπλόκων fac-[Re/99mTc (CO)3(P,O)(N)] με Παράγωγα Πυριδίνης και Συγκριτική Μελέτη της Σταθερότητας Αυτών
Περίληψη:
Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται η σύνθεση, ο χαρακτηρισμός και η συγκριτική μελέτη της σταθερότητας νέων μικτών [2+1] συμπλόκων fac-[Re/99mTc(CO)3(P,O)(N)], όπου (P,O) ο διδραστικός υποκαταστάτης 2-υδροξυδιφαινυλοφωσφίνη και όπου (Ν) ο μονοδρατικός υποκαταστάτης, μία υποκατεστημένη πυριδίνη. Για τη σύνθεση τους χρησιμοποιείται ο τρικαρβόνυλο πυρήνας fac-[Re/99mTc(CO)3] και ακολουθείται η μικτή [2+1] προσέγγιση.
Αρχικά, συντίθονται τα σύμπλοκα του ρηνίου με συναρμογή του διδραστικού υποκαταστάτη, προς σχηματισμό του fac-[Re(CO)3(PO)(H2O)], ΙΙ. Το σύμπλοκο ΙΙ χρησιμοποιείται ως πρόδρομο μόριο λόγω του ευκίνητου μορίου του νερού και αντικαθίσταται με τον μονοδραστικό υποκαταστάτη (NN-διέυθυλονικοτιναμίδιο, ισονικοτινικό οξύ, νικοτινικό οξύ, πυριδίνη, N-πυριδιν-4-υλακεταμίδιο, 4-μεθοξυπυριδίνη, 4-αμινοπυριδίνη, 4-διμεθυλοαμινοπυριδίνη). Έτσι, παρασκευάζονται τα σύμπλοκα fac-[Re(CO)3(PO)(4pyCONHNH2)], 1, fac-[Re(CO)3(PO)(3pyCONEt2)], 2, fac-[Re(CO)3(PO)(4pyCOOH)], 3, fac-[Re(CO)3(PO)(3pyCOOH)], 4, fac-[Re(CO)3(PO)(py)], 5, fac-[Re(CO)3(PO)(4pyNHCOCH3)], 6, fac-[Re(CO)3(PO)(4pyOMe)], 7, fac-[Re(CO)3(PO)(4pyNH2)], 8, fac-[Re(CO)3(PO)(4pyNMe2)], 9, αντίστοιχα με υψηλές αποδόσεις. Τα σύμπλοκα του ρηνίου χαρακτηρίζονται μέσω NMR, IR και στα σύμπλοκα 3, 4, 7 και 8 η δομή τους επιβεβαιώνεται μέσω κρυσταλλογραφίας ακτίνων-Χ.
Στη συνέχεια, συντίθονται τα ανστίστοιχα σύμπλοκα, 1'-9', του τεχνητίου-99m. Για τη σύνθεση τους χρησιμοποιείται το πρόδρομμο μόριο fac-[99mTc(CO)3(H2O)3+] και ταυτοποιούνται μέσω συγκριτικής χρωματογραφίας RP-HPLC, με τα ανάλογα σύμπλοκα του ρηνίου 1-9.
Μελετάται η επίδρασης της σταθεράς διάστασης (pka) στην ραδιοχημική απόδοση των συμπλόκων τεχνητίου-99m, σε συγκέντρωση 10-4 Μ για τον διδραστικό υποκαταστάτη, σε συγκέντρωση 3x10-3 Μ για την υποκατεστημένη πυριδίνη και σε pH 7.4 . Στη σειρά που προκύπτει υπάρχει αναλογική σχέση μεταξύ της pka και της απόδοσης: 1' > 2' > 3' > 4' > 5' > 6' > 7' > 8' > 9'.
Πραγματοποιείται πείραμα σταθερότητας των απομονωμένων συμπλόκων 1'-9' παρουσία ιστιδίνης και κυστεΐνης έως και 6 ώρες. Λαμβάνονται δείγματα και ενίονται στην RP-HPLC σε διαστήματα 1, 3 και 6 ώρες. . Το σύμπλοκο που παρουσίασε την υψηλότερη σταθερότητα στις 6 ώρες με 84% παρουσία κυστείνης και 74% παρουσία ιστιδίνης ήταν το σύμπλοκο 1' που φέρει ως μονοδραστικό υποκαταστάτη την 4-διμέθυλο αμινοπυριδίνη. Το σύμπλοκο που παρουσιάζει την χαμηλότερη σταθερότητα στις 6 ώρες είναι το 9' με 1,2% παρουσία κυστείνης και 0,5% παρουσία ιστιδίνης, που φέρει ως μονοδραστικό υποκαταστάτη την ισονιαζίδη. Στη σειρά που προκύπτει υπάρχει αναλογική σχέση μεταξύ της pka και της σταθερότητας: 1' > 2' > 3' > 4' > 5' > 6' > 7' > 8' > 9'.
Τέλος, πραγματοποιήθηκαν πειράματα λιποφιλίας, σύμφωνα με τα οποία όλα τα σύμπλοκα είναι αρκετά λιπόφιλα και οι τιμές logP κυμαίνονται από 2.85 (±0.22) έως 3.52 (±0.15).
Για πρώτη φορά μελετάται η επίδραση της φύσης ομάδων που φέρει η πυριδίνη ως μονοδραστικός υποκαταστάτης σε μικτά [2+1] σύμπλοκα, σε επίπεδο ρηνίου και τεχνητίου.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
τεχνήτιο, ρήνιο, τρικαρβόνυλο σύμπλοκα
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
2
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
64
Αριθμός σελίδων:
93

MSc_maria_final_pdf (3).pdf
4 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2022-03-06.