Molecular basis of inhibition and resistance of the influenza M2 ion channel by aminoadamantane drugs and discovery of novel resistance-breaking inhibitors targeting the mutant M2 proton channel

Διδακτορική Διατριβή uoadl:2865016 199 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τμήμα Φαρμακευτικής
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-03-06
Έτος εκπόνησης:
2019
Συγγραφέας:
Τζιτζογλάκη Χριστίνα
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Κολοκούρης Αντώνιος Αναπλ. Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικης ΕΚΠΑ
Τσοτίνης Ανδρέας Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικης ΕΚΠΑ
Μαράκος Παναγιώτης Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικης ΕΚΠΑ
Μικρος Εμμανουήλ Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικης ΕΚΠΑ
Παπαναστασίου Ιωάννης Επίκουρος Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικης ΕΚΠΑ
Μαυρομούστακος Θωμάς Καθηγητής Τμήμα Χημείας ΕΚΠΑ
Busath David, Καθηγητής Department of Physiology and Biophysics , Brigham Young University, USA
Πρωτότυπος Τίτλος:
Molecular basis of inhibition and resistance of the influenza M2 ion channel by aminoadamantane drugs and discovery of novel resistance-breaking inhibitors targeting the mutant M2 proton channel
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Μοριακή βάση αναστολής και ανθεκτικότητας του ιοντικού διαύλου Influenza M2 από τα αμινοαδαμαντανικά φάρμακα και ανακάλυψη καινοτόμων αναστολέων των μεταλλαγμένων Μ2 πρωτεϊνών των ανθεκτικών στελεχών του ιού.
Περίληψη:
Η αμανταδίνη (Amt ) και η ριμανταδίνη (Rim) είναι αναστολείς της μεταφοράς πρωτονίων διαμέσου του ιοντικού διαύλου της πρωτεΐνης Μ2 του ιού influenza A, και αποτέλεσαν εγκεκριμένα μέσα πρόληψης και θεραπείας έναντι των ιών της γρίπης Α άγριου τύπου (WT). Ωστόσο, από το 2005, η μετάλλαξη του αμινοξέος σερίνη σε ασπαραγίνη στη θέση 31 (S31N) στην Μ2 πρωτεΐνη, δημιούργησε ένα στέλεχος ανθεκτικό στην Amt το οποίο έχει κυριαρχήσει παγκοσμίως, καταργώντας την κλινική χρησιμότητα της αμανταδίνης και πιθανότατα και άλλων προαναφερθέντων, στη διεθνή βιβλιογραφία, αναστολέων της Μ2. Επομένως, είναι απαραίτητη η ανάπτυξη νέων μορίων για την καταπολέμηση των ανθεκτικών στελεχών της γρίπης.
H κύρια θέση πρόσδεσης της Amt (1) και της Rim (2) είναι η διαμεμβρανική περιοχή (transmembrane domain, TM) των αμινοξέων 22-46 του συμπλέγματος των τεσσάρων α-ελίκων της Μ2 που σχηματίζει τον δίαυλο μεταφοράς πρωτονίων. Σύμφωνα με δομές υψηλής διαχωριστικότητας που προέκυψαν από πειράματα κρυσταλλογραφίας ακτίνων-Χ και φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού στερεάς κατάστασης (solid state NMR, ssNMR) και δημοσιεύτηκαν μεταξύ 2008-2011 από τους ερευνητές και καθηγητές Tim Cross, William DeGrado και Mei Hong στα πιο έγκριτα περιοδικά όπως Nature, JACS κλπ, η Amt (1) και η Rim (2) δρουν φράσσοντας τον πόρο του διαύλου M2TM. Ο κλωβός του αδαμαντανίου των ενώσεων αυτών περικλείεται από τις τέσσερεις πλευρικές αλυσίδες των V27 και της A30 του τετραμερούς M2TM προκαλώντας τον στερεοχημικό αποκλεισμό της μεταφοράς πρωτονίων και αποτρέποντας την συνέχεια του κύκλου ζωής του ιού. Τα αποτελέσματα ssNMR έδειξαν επίσης ότι η ομάδα αμμωνίου αυτών των φαρμάκων έχει προσανατολισμό προς τα τέσσερα αμινοξέα της His37 δηλαδή προς το C-τελικό άκρο.9 Αυτός ο προσανατολισμός σταθεροποιείται μέσω ενός δικτύου δεσμών υδρογόνου μεταξύ προσδέτη και (α) μορίων νερού εντός του πόρου του ιοντικού διαύλου, που βρίσκονται μεταξύ ιμιδαζολίου της H37 και προσδέτη, και, ενδεχομένως, (β) με το καρβονύλιο της A30 σύμφωνα με πειραματικά αποτελέσματα και προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής (MD).Δεδομένου ότι η M2TM αποτελεί το απλούστερο μοντέλο πρόσδεσης της Amt (1) και Rim (2) για την M2, οι προηγούμενες πειραματικές δομές υψηλής ανάλυσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για το σχεδιασμό και ανάπτυξη νέων αναστολέων που να συνδέονται αποτελεσματικότερα με τον πόρο Μ2ΤΜ, μέσω προσομοιώσεων μοριακής δυναμικής (MD) 19ή ακριβέστερα με υπολογισμούς ελεύθερης ενέργειας.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
αμανταδίνη , ριμανταδίνη, γρίπης Α, μετάλλαξη, διαμεμβρανική περιοχή, προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
4
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
92
Αριθμός σελίδων:
414
PhD_Tzitzoglaki_Christina_FINAL.pdf (22 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο