Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Δοκουμετζίδης Aριστείδης, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών (ΕΚΠΑ).
Περίληψη:
Ο σκοπός της συγκεκριμένης εργασίας ήταν η ανάπτυξη και η αξιολόγηση της απόδοσης μίας μεθοδολογίας για την εκτίμηση πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών (PK) παραμέτρων μαζί με τις δι-ατομικές μεταβλητότητες (IIVs) από δημοσιευμένα συγκεντρωτικά δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου, συγκεκριμένα μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος και τυπικές αποκλίσεις (SDs) αυτών ως προς το χρόνο, όπως εκείνα τα δεδομένα που συχνά βρίσκονται σε δημοσιευμένα γραφήματα. Αυτή η μέθοδος εφαρμόστηκε σε βιβλιογραφικά δεδομένα της γκεβοκιζουμάμπης, ενός καινοτόμου μονοκλωνικού αντισώματος που αποτελεί έναν αναστολέα της ιντερλευκίνης-1β, με σκοπό να εκτιμηθούν οι πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές παράμετροι (PopPK) ενός ελάχιστου δυνατού φυσιολογικού φαρμακοκινητικού (mPBPK) μοντέλου.
Μία συνάρτηση κατασκευάστηκε αρχικώς στη γλώσσα προγραμματισμού R βασισμένη σε ένα δεύτερης γενιάς mPBPK μοντέλο που προβλέπει (output) τις μέσες συγκεντρώσεις και τις τυπικές αποκλίσεις αυτών από μία Monte Carlo (MC) προσομοίωση από έναν αριθμό ασθενών που παράχθηκαν από τις κατανομές των παραμέτρων του mPBPK μοντέλου συμπεριλαμβανομένων των IIVs για κάποιες από αυτές (input). Το μοντέλο παραμετροποιήθηκε όσον αφορά τους συντελεστές ανάκλασης σ1 και σ2 για τους στεγανούς και τους διαρρέοντες ιστούς, αντίστοιχα, την κάθαρση του φαρμάκου από το πλάσμα CLp και τους όρους δι-ατομικής μεταβλητότητας ωCLp και ωV, για την τυπική απόκλιση των κανονικών κατανομών των λογαριθμοποιημένων τιμών της κάθαρσης από το πλάσμα και του όγκου του ανθρωπίνου σώματος αντιστοίχως. Αυτή η συνάρτηση εφαρμόστηκε σε δεδομένα μέσων συγκεντρώσεων και τυπικών αποκλίσεων με σκοπό να εκτιμηθούν οι παράμετροι του μοντέλου, μαζί με τις αντίστοιχες IIVs χρησιμοποιώντας τη μέθοδο της μεγίστης πιθανοφάνειας με ένα quasi-Newton αλγόριθμο. Οι ασθενείς στις προσομοιώσεις ήταν οι ίδιοι σε κάθε επανάληψη ώστε να αποφευχθούν ασυνέχειες στην αντικειμενική συνάρτηση, γεγονός που θα μπορούσε να προκαλέσει προβλήματα στη μέθοδο βελτιστοποίησης που χρησιμοποιήθηκε. Ακόμη, πραγματοποιήθηκε δειγματοληψία Latin Hypercube για το βήμα της MC προσομοίωσης για να αυξηθεί η ταχύτητα. Πιο συγκεκριμένα, η συνάρτηση που κατασκευάστηκε προέβλεψε τις μέσες συγκεντρώσεις και τις τυπικές αποκλίσεις αυτών από μία MC προσομοίωση 60 ασθενών, καθώς αυτός ο αριθμός βρέθηκε συγκρίσιμος με εκείνον (1000) που ήταν αρχικά επιθυμητό να χρησιμοποιηθεί ως input στην προσομοίωση.
Επίσης, δύο ξεχωριστοί εκθετικοί όροι υπολειπόμενης μεταβλητότητας θεωρήθηκαν, ένας για τις μέσες τιμές και ένας για τα SDs. Για την αξιολόγηση της μεθόδου προσομοιώσεις και εκτιμήσεις πραγματοποιήθηκαν ώστε να εκτιμηθούν η ορθότητα και η ακρίβεια των εκτιμήσεων από 1000 προσομοιωμένα σετ δεδομένων. Επιπλέον, δημιουργήθηκαν αντιπροσωπευτικά διαγράμματα VPCs από αυτά τα προσομοιωμένα σετ. Τελικώς, σκαναρισμένα βιβλιογραφικά δεδομένα της γκεβοκιζουμάμπης χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθούν οι πληθυσμιακοί παράμετροι του mPBPK μοντέλου για το φάρμακο και η καλή προσαρμογή του μοντέλου αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας διαγνωστικά διαγράμματα. Ολόκληρη η ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το λογισμικό της γλώσσας R (Rstudio).
Το επί τις εκατό μέσο σχετικό συστηματικό σφάλμα στις πληθυσμιακές παραμέτρους σ1, σ2, CLp, ωCLp και ωV ήταν -0.11, -0.06, 0.07, -7.24 και 5.68 αντιστοίχως, ενώ η αντίστοιχη επί τις εκατό σχετική ρίζα του μέσου τετραγωνισμένου σφάλματος ήταν 2.0, 2.9, 7.3, 12.2 και 12.0. Τα αποτελέσματα δείχνουν πως η μέθοδος είναι ικανή να εκτιμά όλες τις παραμέτρους με ικανοποιητική ορθότητα και πιστότητα. Επίσης, η εσωτερική επικύρωση με τα διαγράμματα VPC έδειξε πως το μοντέλο είναι ισχυρό και περιγράφει καλά τα δεδομένα συμπεριλαμβανομένης της παρατηρούμενης μεταβλητότητας. Ακόμη, η χρήση διαγνωστικών διαγραμμάτων έδειξε πως υπάρχει καλή προσαρμογή του μοντέλου στα βιβλιογραφικά δεδομένα της γκεβοκιζουμάμπης. Οι εκτιμήσεις των ΦΚ παραμέτρων της γκεβοκιζουμάμπης έλαβαν τις ακόλουθες τιμές (τα Τυπικά Σφάλματα φαίνονται στις παρενθέσεις) στο τελικό μοντέλο: σ1=0.973 (3.37%), σ2=0.750 (3.10%), CLp=0.00652 L/hr (0.0168%), ωCLp=0.0974 (1.36%), ωV=0.102 (1.08%) και οι παράμετροι για την υπολειπόμενη μεταβλητότητα ήταν sigma1=0.112 και sigma2=0.461.
Καταλήγοντας, μία μεθοδολογία παρουσιάζεται για την εκτίμηση των πληθυσμιακών παραμέτρων χρησιμοποιώντας μόνο τις μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος και τα SDs ως προς το χρόνο. Η μεθοδολογία περιγράφει ικανοποιητικά τα προσομοιωμένα δεδομένα, υποδεικνύοντας ότι η απώλεια της πληροφορίας από τη συγκεντροποίηση των δεδομένων μπορεί να ανακτηθεί. Η συγκεκριμένη μέθοδος θα μπορούσε να εφαρμοστεί σε οποιοδήποτε ΦΚ μοντέλο ώστε να εκτιμηθούν οι PopPK παράμετροι όταν είναι διαθέσιμο μόνο ένα δημοσιευμένο γράφημα με συγκεντρωτικά ΦΚ προφίλ και SDs.
Λέξεις-κλειδιά:
Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές παράμετροι, συγκεντρωτικά δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου, γκεβοκιζουμάμπη, R
