Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Χριστοφόρου - Συμιλλίδου Μοίρα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Περίληψη:
Τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρατηρείται σχετικά με τη δυνατότητα χρησιμοποίησης των δεικτών άμεσης σύγκρισης in vitro καμπυλών διάλυσης για την πρόβλεψη της βιοϊσοδυναμίας per os χορηγούμενων φαρμακευτικών σκευασμάτων. Στην παρούσα μεταπτυχιακή εργασία, εξετάζεται η ευαισθησία των δεικτών άμεσης σύγκρισης in vitro καμπυλών διάλυσης, f1 (δείκτης διαφοράς), f2 (δείκτης ομοιότητας) και ξ1, ξ2 (δείκτες Rescigno) στο να αντανακλούν διαφορές μεταξύ του σκευάσματος αναφοράς και του σκευάσματος υπό έλεγχο που υφίστανται in vivo με βάση κυρίως τις παραμέτρους Cmax (μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα), AUC (επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα - χρόνου) και AUCTmax,R (μερική επιφάνεια μέχρι το χρόνο μέγιστης συγκέντρωσης Tmax του σκευάσματος αναφοράς R). Με τη χρήση προσομοιώσεων in vitro και in vivo εξετάζονται διάφορες περιπτώσεις φαρμάκων που θεωρείται ότι ακολουθούν μονοδιαμερισματική κινητική κατανομής και πρωτοταξική κινητική διάλυσης / εισόδου του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία ενώ εξετάζεται και μία μόνο περίπτωση που θεωρείται ότι η κινητική διάλυσης / εισόδου του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία περιγράφεται από τη συνάρτηση Weibull. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στις περιπτώσεις φαρμάκων που διαλύονται και εισέρχονται στον οργανισμό με τον ίδιο ρυθμό αλλά διαφέρουν ως προς τα χαρακτηριστικά απομάκρυνσής τους. Αναγεννήθηκαν αθροιστικά προσομοιωμένα δεδομένα διάλυσης με σφάλμα και εκτιμήθηκαν οι δείκτες άμεσης σύγκρισης καμπυλών in vitro διάλυσης με σημεία και με επιφάνειες μέχρι δύο συγκεκριμένους χρόνους αποκοπής. Επίσης, αναγεννήθηκαν και αντίστοιχα προσομοιωμένα in vivo δεδομένα συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα μετά από per os χορήγηση των σκευασμάτων, θεωρώντας ότι η διάλυση αντανακλά πλήρως την είσοδο του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία. Με βάση τα in vivo δεδομένα με σφάλμα έγινε ανάλυση διασποράς για τους λογαρίθμους των παραμέτρων Cmax και AUCTmax,R και υπολογίστηκαν τα 90% διαστήματα εμπιστοσύνης για τους λόγους των γεωμετρικών μέσων των παραμέτρων.
Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τη μελέτη, έδειξαν ότι, για τις περιπτώσεις φαρμάκων που διαλύονται και εισέρχονται στον οργανισμό με τον ίδιο ρυθμό αλλά διαφέρουν ως προς τα χαρακτηριστικά απομάκρυνσής τους και ο λόγος της σταθεράς του ρυθμού απορρόφησης ως προς τη σταθερά του ρυθμού απομάκρυνσης είναι kaR/kel>1, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων που οι δείκτες f1 και f2 βρίσκονται εκτός των αποδεκτών ορίων, αντανακλούν διαφορές μεταξύ του σκευάσματος αναφοράς και του σκευάσματος υπό έλεγχο, οι οποίες υφίστανται in vivo με βάση τη φαρμακοκινητική παράμετρο AUCTmax,R αλλά όχι πάντα με βάση την παράμετρο Cmax, ως προς την οποία, σε ορισμένες περιπτώσεις, εμφανίζονται «αυστηροί». Όταν ο λόγος των σταθερών είναι kaR/kel<1 (χαρακτηριστικά κινητικής “flip-flop”), οι δείκτες f1 και f2 στην πλειοψηφία των περιπτώσεων καταφέρνουν να προβλέψουν τις διαφορές που υφίστανται με βάση τους δείκτες βιοϊσοδυναμίας AUCTmax,R και Cmax. Λίγες είναι οι περιπτώσεις όπου οι δείκτες αυτοί αποτυγχάνουν να ανιχνεύσουν τις διαφορές που υφίστανται σύμφωνα με τις παραμέτρους AUCTmax,R και Cmax (όταν οι σταθερές του ρυθμού απορρόφησης δεν διαφέρουν πολύ, 0,751,5), εμφανίζονται κι αυτοί πιο αυστηροί δείχνοντας διαφορές που δεν φαίνεται να υπάρχουν σύμφωνα με την παράμετρο Cmax, όταν kaR/kel>1. Όμως, οι διαφορές αυτές αντανακλούνται στις περιπτώσεις που το σκεύασμα αναφοράς χαρακτηρίζεται από κινητική “flip-flop”.
Στις περιπτώσεις όπου τα δύο συγκρινόμενα σκευάσματα θεωρείται ότι ακολουθούν πρωτοταξική κινητική διάλυσης και διαφέρουν ως προς το ρυθμό αλλά και την έκταση της απορρόφησης του φαρμάκου, οι δείκτες f1, f2, ξ1 και ξ2 εμφανίζονται ευαίσθητοι και προβλέπουν την in vivo συμπεριφορά, όταν kaR/kel>1. Στην περίπτωση που ο λόγος kaR/kel<1 και το σκεύασμα υπό έλεγχο απορροφάται σε μεγαλύτερη έκταση αλλά πιο αργά από το σκεύασμα αναφοράς, οι δείκτες δεν καταφέρνουν να ανιχνεύσουν τις διαφορές που υφίστανται με βάση την παράμετρο AUC. Στις περιπτώσεις που η κινητική διάλυσης / απορρόφησης περιγράφεται από τη συνάρτηση Weibull, οι δείκτες άμεσης σύγκρισης καμπυλών in vitro διάλυσης, f1, f2, ξ1 και ξ2 εμφανίζονται αυστηροί και δε συμφωνούν με τις in vivo φαρμακοκινητικές παραμέτρους ενώ βρίσκονται σε πλήρη συμφωνία με τους δείκτες που υπολογίστηκαν από in vivo δεδομένα συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα κυρίως μέχρι το Tmax του σκευάσματος αναφοράς.
Λέξεις-κλειδιά:
Δείκτης διαφοράς f1, δείκτης ομοιότητας f2, δείκτης Rescigno ξi, βιοϊσοδυναμία, δείκτες άμεσης σύγκρισης καμπυλών, in vitro καμπύλες διάλυσης, φαρμακοκινητικές παράμετροι, Cmax, AUCTmax,R, μέγιστη έκθεση στο φάρμακο, αρχική έκθεση στο φάρμακο
