Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Γεώργιος Κ. Ζωγράφος, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Μανούσος Μ. Κωνσταντουλάκης, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Γεώργιος Ε. Θεοδωρόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής , Ιατρική, ΕΚΠΑ
Νικόλαος Αλεξάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Κωνσταντίνος Γ. Τούτουζας, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Δημήτριος Θεοδώρου, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Δημήτριος Τραφαλής, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Εισαγωγή
Η ανάδειξη των πλειοτροπικών κυτταροκινών OPG, RANKL και TRAIL ως ενορχηστρωτών του μικροπεριβάλλοντος του όγκου αποτελεί το έρεισμα της μελέτης της δυνητικής συμβολής τους στο θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Ο συγκερασμός των σηματοδοτικών οδών που πυροδοτούνται από τις κυτταροκίνες OPG, RANKL και TRAIL με τις μεταλλάξεις της KRas πρωτεΐνης, την υπερέκφραση της ογκοπρωτεΐνης c-Fos και τις μεταλλάξεις αλλά και την υπερέκφραση της ογκοκατασταλτικής πρωτεΐνης p53 σκιαγραφεί ένα πολύπλευρο και σύνθετο δίκτυο που ενέχεται στη γένεση και εξέλιξη του καρκίνου. H παρούσα μελέτη διερευνά για πρώτη φορά την υπόθεση ότι η ανοσοϊστοχημική έκφραση των μορίων RANKL, OPG, TRAIL, p53, KRas και c-Fos χαρακτηρίζει ένα υποσύνολο του θηλώδους καρκινώματος θυρεοειδούς με δυνάμει επιθετική βιολογική συμπεριφορά. Δευτερεύων σκοπός της μελέτης είναι η διερεύνηση του κλινικοπαθολογοανατομικού προφίλ του θηλώδους καρκινώματος του θυρεοειδούς που μεθίσταται στο κεντρικό τραχηλικό λεμφαδενικό διαμέρισμα.
Υλικό ‒ Μέθοδοι
Στην παρούσα μελέτη εισήχθησαν 114 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ολική θυρεοειδεκτομή με σύγχρονη αφαίρεση των λεμφαδένων του κεντρικού τραχηλικού λεμφαδενικού διαμερίσματος από το 2009 έως το 2014. Κριτήριο επιλογής των ασθενών ήταν η παθολογοανατομική τεκμηρίωση της παρουσίας θηλώδους καρκινώματος του θυρεοειδούς. Προσδιορίστηκε η ανοσοϊστοχημική έκφραση των μορίων RANKL, OPG, TRAIL, p53, KRas και c-Fos στον θυρεοειδικό καρκινικό ιστό στο σύνολο του θηλώδους και ανά ιστολογικό υπότυπο αυτού. Διερευνήθηκε η συσχέτιση της έκφρασης των υπό μελέτη μορίων με κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά που θεωρείται ότι καθορίζουν δυσοίωνη κλινική έκβαση των όγκων, όπως η ηλικία μεγαλύτερη από 45 έτη (σύμφωνα με την 7η έκδοση ΑJCC/ΤΝΜ), το άρρεν φύλο, ο ιστολογικός υπότυπος, η πολυεστιακή φύση του όγκου, η παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο κεντρικό τραχηλικό λεμφαδενικό διαμέρισμα, το στάδιο της νόσου σύμφωνα με την 7η έκδοση ΑJCC/ΤΝΜ καθώς και η συνύπαρξη θυρεοειδίτιδας Hashimoto. Πιθανές συσχετίσεις της έκφρασης των υπό μελέτη μορίων με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο σύνολο του θηλώδους αναλύθηκαν με μοντέλα λογαριθμικής παλινδρόμησης κατάλληλα προσαρμοσμένα για τρεις τεκμηριωμένους προγνωστικούς παράγοντες, την ηλικία, το φύλο και το στάδιο Τ (7η έκδοση AJCC/TNM) της νόσου. Επίσης, αναλύθηκε η συσχέτιση των ζευγών των συνεκφράσεων των υπό μελέτη μορίων με το status των λεμφαδενικών μεταστάσεων στο σύνολο του θηλώδους καρκινώματος. Tέλος, διερευνήθηκε η συσχέτιση των κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικών του πληθυσμού της μελέτης με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο κεντρικό τραχηλικό λεμφαδενικό διαμέρισμα.
Αποτελέσματα
Ανοσοϊστοχημική έκφραση RANKL, ΟPG, TRAIL, KRas, c-Fos, p53 παρατηρήθηκε στο 78.6%, 63.2%, 61.4%, 47.4%, 73.7%, 7% αντίστοιχα, στο σύνολο του θηλώδους καρκινώματος θυρεοειδούς. Η έκφραση RANKL, OPG και TRAIL παρουσίασε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο κεντρικό τραχηλικό λεμφαδενικό διαμέρισμα (p=0.007, p<0.001 και p=0.002, αντίστοιχα). Επιπλέον, διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της έκφρασης της OPG με την πολυεστιακή φύση του όγκου (p=0.045). Οι εκφράσεις RANKL και OPG συσχετίστηκαν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο κεντρικό τραχηλικό λεμφαδενικό διαμέρισμα στον κλασσικό θηλώδη υπότυπο (p=0.027, p=0.006, αντίστοιχα). Η έκφραση του TRAIL συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο κεντρικό τραχηλικό λεμφαδενικό διαμέρισμα τόσο στον κλασσικό θηλώδη όσο και στον θυλακιώδη υπότυπο του θηλώδους (p=0.043, p=0.049, αντίστοιχα). Η εφαρμογή μοντέλων λογαριθμικής παλινδρόμησης προσαρμοσμένων για την ηλικία, το φύλο, το στάδιο T σύμφωνα με την 7η έκδοση AJCC/TΝΜ‒ έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση του TRAIL με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο κεντρικό τραχηλικό λεμφαδενικό διαμέρισμα (OR=10.335, 95% CI: 1.23-86.87). Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση των ακόλουθων έξι ζευγών συνεκφράσεων των υπό μελέτη μορίων με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο κεντρικό τραχηλικό διαμέρισμα: TRAIL‒KRas (p=0.011), TRAIL‒c-Fos (p=0.006), OPG‒ c-Fos (p=0.024), RANKL‒TRAIL (p<0.001), RANKL‒OPG (p<0.001), TRAIL‒OPG (p<0.001). Η ανοσοϊστοχημική έκφραση των πρωτεϊνών p53, KRas, c-Fos δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με κανένα από τα κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά που μελετήθηκαν. Ανοσοϊστοχημική έκφραση της KRas πρωτεΐνης, αντανακλώντας την παρουσία KRas μεταλλάξεων, παρατηρήθηκε στο 50% του θυλακιώδους υπότυπου του θηλώδους. Καινοτόμο εύρημα της μελέτης μας είναι η ανοσοϊστοχημική έκφραση της KRas πρωτεΐνης σχεδόν στο ήμισυ του του συνόλου του θηλώδους (47.4%) και ειδικότερα στο 47.4% του κλασσικού θηλώδους και στο 33.3% του υπότυπου “υψηλών κυττάρων”. Επισημαίνεται ότι επί του συνόλου του θηλώδους που παρουσιάζει ανοσοϊστοχημική έκφραση της KRas πρωτεΐνης, το κλασικό θηλώδες καρκίνωμα συνιστά την πλειοψηφία ‒ το 66.67% ‒ ενώ ο θυλακιώδης υπότυπος αντιπροσωπεύει μόλις το 29.6%. Τέλος, η διήθηση της κάψας και το στάδιο Τ3 (7η έκδοση AJCC/TNM) το οποίο στη μελέτη μας αντιπροσωπεύει την ελάχιστη εξωθυρεοειδική επέκταση συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο κεντρικό τραχηλικό λεμφαδενικό διαμέρισμα (p=0.019, p=0.006, αντίστοιχα).
Συμπεράσματα
Περαιτέρω έρευνα απαιτείται ώστε να εφαρμοσθούν στην κλινική Θεραπευτική τα καινοτόμα ευρήματα της παρούσας μελέτης που αναδεικνύουν τις κυτταροκίνες OPG, RANKL και TRAIL ως μόρια με καίριο ρόλο στο μεταστατικό δυναμικό του θηλώδους καρκινώματος του θυρεοειδούς όχι μόνο per se αλλά και ως αποτέλεσμα συνεργιστικής δράσης με τις μεταλλάξεις KRas και την υπερέκφραση της ογκοπρωτεΐνης c-Fos. Παρομοίως, η διαλεύκανση του ρόλου της διήθησης της κάψας και της ελάχιστης εξωθυρεοειδικής επέκτασης στο μεταστατικό δυναμικό του θηλώδους καρκινώματος θυρεοειδούς παραμένει ενδιαφέρον πεδίο έρευνας. Η εδραίωση προγνωστικών βιοδεικτών θα αποτελέσει ρηξικέλευθο βήμα στην εξατομίκευση της προληπτικής λεμφαδενικής αφαίρεσης του κεντρικού τραχηλικού λεμφαδενικού διαμερίσματος στο θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς.
Λέξεις-κλειδιά:
Θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς, Λεμφαδενικές μεταστάσεις, Μοριακοί βιοδείκτες, OPG, RANKL, TRAIL, p53, KRas, c-Fos
