Μονάδα:
Τμήμα ΧημείαςΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-07-08
Συγγραφέας:
Κοκκάλα Παρασκευή
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Δημήτριος Γεωργιάδης, Αναπληρωτής Καθηγητής ΕΚΠΑ
Ευστράτιος Στρατίκος, Ερευνητής Α΄, Ε.Κ.Ε.Φ.Ε. «Δημόκριτος»
Βικτωρία Μαγκριώτη, Επίκουρη Καθηγήτρια ΕΚΠΑ
Παναγιώτα Μουτεβελή-Μηνακάκη, Καθηγήτρια ΕΚΠΑ
Γεώργιος Κόκοτος, Καθηγητής ΕΚΠΑ
Διονύσιος Βουρλούμης, Ερευνητής Α΄, Ε.Κ.Ε.Φ.Ε. «Δημόκριτος»
Χριστόφορος Κόκοτος, Επίκουρος Καθηγητής ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σχεδιασμός και Σύνθεση Νέων Αναστολέων των Αμινοπεπτιδασών του Ενδοπλασματικού Δικτύου
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Σχεδιασμός και Σύνθεση Νέων Αναστολέων των Αμινοπεπτιδασών του Ενδοπλασματικού Δικτύου
Περίληψη:
Η υποοικογένεια των ωκυτοκινασών των Μ1 αμινοπεπτιδασών (ERAP1, ERAP2 και IRAP) που εντοπίζεται στο Ενδοπλασματικό Δίκτυο έχει κρίσιμο ρόλο στην παραγωγή αντιγονικών πεπτιδίων και ρυθμίζει έμμεσα τις ανθρώπινες επίκτητες ανοσολογικές αποκρίσεις. Πρόσφατη μελέτη μας έδειξε πως τα φωσφινικά ψευδοτριπεπτίδια μπορούν να αποτελέσουν ισχυρούς αναστολείς των ενζύμων αυτών. H παρούσα διατριβή είχε ως αντικείμενο:
• Tην χρήση συνθετικών μεθοδολογιών διαφοροποίησης τελικού σταδίου για την στερεοεκλεκτική παραγωγή μεγάλης ποικιλίας φωσφινικών ψευδοτριπεπτιδίων διαφοροποιημένων στην P1΄ θέση τους, με απώτερο στόχο την εύρεση αναστολέων με βελτιωμένο προφίλ εκλεκτικότητας και in vivo δραστικότητας, μετά από μια εκτενή μελέτη SAR. Η in vitro ενζυμική αξιολόγηση των συντιθέμενων ενώσεων φανέρωσε αρκετούς ισχυρούς αναστολείς της τάξεως των nM για όλες τις ERAPs και εκλεκτικούς αναστολείς κυρίως για τις ERAP2 και IRAP. Τα αποτελέσματα αυτά είναι ενθαρρυντικά για την περαιτέρω προκλινική ανάπτυξη των αναστολέων αυτών ως ρυθμιστών των επίκτητων ανοσολογικών αποκρίσεων.
• Την ανάπτυξη μιας νέας, ήπιας μεθόδου σχηματισμού δεσμού P-C φωσφινικών ψευδοδιπεπτιδικών κορμών με στόχο την διαφοροποίηση του αμινοτελικού άκρου τους (P1 θέσης), θέσης-κλειδί για την επίτευξη εκλεκτικότητας. Ακολούθησε η αξιολόγηση της γενικότητας της μεθόδου με χρήση ποικιλίας υποστρωμάτων στις θέσεις P1 και P1΄. Eπίσης, διατυπώνεται ένα νέο πιθανό μηχανιστικό μονοπάτι της αντίδρασης, με τη βοήθεια DFT υπολογισμών, που περιλαμβάνει τον σχηματισμό ενός δραστικού κυκλικού ενδιαμέσου στην περίπτωση των Η-φωσφινικών διοξέων. Τέλος, πραγματοποιήθηκε η αξιολόγηση των τελικών φωσφινικών διπεπτιδίων έναντι των ERAPs.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
Οργανική Σύνθεση, Αναστολέας, Φωσφινικό οξύ, Αμιδοαλκυλίωση, Αμινοπεπτιδάσες
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
13
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
214
